本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)公開(kāi)了一種用于預(yù)防或改善關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物組合物及其應(yīng)用。該組合物包含的有效劑量的活性成份選自(a)式(I)化合物，(b)包含牛樟芝菌絲體的水或有機(jī)溶劑提取物的混合物，其中所述的混合物包含該式(I)化合物，或(c)牛樟芝菌絲體，其中所述的菌絲體包含該式(I)化合物。該組合物用于制備預(yù)防或改善關(guān)節(jié)炎癥狀或軟骨破壞或軟骨細(xì)胞死亡的藥物中的應(yīng)用。
Pharmaceutical composition for preventing or improving symptoms of arthritis and application thereof
The invention discloses a pharmaceutical composition for preventing or improving symptoms of arthritis and its application. From the active ingredients of the composition contains the effective dose (a) type (I) compound (b) comprising a mixture of mycelia of Antrodia camphorata extract water or organic solvent, wherein a mixture comprising the compound type (I), or (c) of Antrodia camphorata mycelium, the mycelium of the contains the type (I) compounds. Use of the composition for the preparation of a medicament for the prevention or improvement of arthritic symptoms or cartilage destruction or chondrocyte death.
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)屬于中藥
，具體涉及一種用于預(yù)防或改善關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物組合物及其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis, RA)影響全世界1%的成人。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特征是滑膜(synovium)產(chǎn)生白血球的浸潤(rùn)。這個(gè)過(guò)程會(huì)刺激細(xì)胞凋亡抵抗性纖維母細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocytes, FLS)的增生，進(jìn)而導(dǎo)致血管醫(yī)(pannus)形成和關(guān)節(jié)損壞。關(guān)節(jié)內(nèi)細(xì)胞激素的表現(xiàn)，特別是腫瘤壞死因子-a (1即-0)和介白素-13(IL-1 ^ )，扮演類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 病理發(fā)展過(guò)程的關(guān)鍵角色。骨性關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis, 0A)是個(gè)進(jìn)展緩慢的疾病，最主要常見(jiàn)的致病原因是關(guān)節(jié)軟骨纖維性顫動(dòng)和流失(Hunter, 2009.Risk stratification for kneeosteoarthritis progression:a narrative review.0steoarthritis Cartilage May3，2009)。大約有10-50%的老年族群受到骨性關(guān)節(jié)炎的影響，其中四分之一會(huì)因關(guān)節(jié)癥狀而嚴(yán)重地失能(Haywood et al., 2003.1nflammation and angiogenesis inosteoarthritis.Arthritis Rheum 48:2173-7)。退化過(guò)程被認(rèn)為主要被基質(zhì)金屬蛋白酵素(matrix metalloproteinase，MMP)類(lèi)型酵素所影響。在這類(lèi)型酵素中，MMP-1和MMP-13因直接降解軟骨基質(zhì)的成份包含軟骨蛋白聚糖(aggrecan)和膠原蛋白(collagen)而被特別地受到注意。細(xì)胞激素像是介白素-1P，已知可強(qiáng)力地誘導(dǎo)關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)細(xì)胞生產(chǎn)MMP-1和MMP-13。介白素-1P和腫瘤壞死因子-a，被廣泛認(rèn)為在軟骨退化的病理過(guò)程扮演重要角色。先前在BALB/c品系小鼠骨性關(guān)節(jié)炎建立一個(gè)新的手術(shù)加強(qiáng)髕骨張力關(guān)節(jié)炎模式(surgical patellastrengthening(SPS)-1nduced model of 0A)且過(guò)去投入在滑膜與基質(zhì)金屬蛋白酵素之間關(guān)系的研究已經(jīng)建立骨性關(guān)節(jié)炎的標(biāo)記(Chia etal., Experimentalosteoarthritis induced by surgical realignment of thepatella in BALB/c mice.JBone Joint Surg Br.20IODec;92 (12):1710-6)D牛樟芝(Antrodiacamphorata)(又名牛樟燕)是薄孔菌屬(genusAntrodia)(非糟菌目，多孔菌科)的一個(gè)新種，其寄生在特有樹(shù)種牛樟樹(shù)(Cinnamomum kanehirai Hay)的樹(shù)洞中。牛樟芝(Antrodiacamphorata)傳統(tǒng)上用于治療因食物、酒精或藥物引起的中毒，以及腹瀉、腹痛、高血壓、皮膚瘙癢和肝炎。牛樟芝的熱水萃取物具有保護(hù)肝臟的功效，Han等人在以瘡皰丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes，P.acnes)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)肝毒性的小鼠中發(fā)現(xiàn)該萃取物具有護(hù)肝的活性(Han et al.，Protective effectsofa neutral polysaccharide isolated from the mycelium of Antrodiacinnamomea onPropionibacterium acnes and lipopolysaccharideinduced hepatic injury in mice.Chem Pharm Bull(Tokyo).2006Apr ；54 (4):496_500)。抗II型膠原蛋白抗體(ant1-CII Ab)是一種已知的自身抗體，其表現(xiàn)于類(lèi)風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病 ACFirestein, Evolving concepts ofrheumatoid arthritis.Nature2003;423:356-61 )0 膠原蛋白抗體誘發(fā)關(guān)節(jié)炎(collagen antibody-1nduced arthritis,CAIA) 一般是用于篩選抗風(fēng)濕藥物的類(lèi)風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模式，因其與人類(lèi)的類(lèi)風(fēng)性關(guān)節(jié)炎類(lèi)似。在CAIA模式中，抗II型膠原蛋白抗體為相當(dāng)重要的角色，其在小鼠中透過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)移誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。目前已建立使用4個(gè)抗CII單株抗體的混合物之關(guān)節(jié)炎模式，此模式在不同品系小鼠可維持持續(xù)的效果，除了 MHC半套體(MHC haplotypes)小鼠。先前數(shù)據(jù)顯示沖洗液體中的IL-1beta濃度及滑膜中的IL-lbeta mRNA的相對(duì)表現(xiàn)量在研究及治療膠原蛋白抗體誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的治療性標(biāo)記具有潛力(Chia et al., IL-lbeta in irrigation fluidand mRNA expression insynovial tissue of the knee joint as therapeutic markersof inflammationin collagen antibody-1nduced arthritis.Dis Markers.2009 ;26 (I):1-7)。此夕卜，先前研究亦顯示，基質(zhì)金屬蛋白酶9/明膠酶B(MMP-9/gelatinase BMAmRNA表現(xiàn)量對(duì)于關(guān)節(jié)炎的急性期及慢性期皆是適合的標(biāo)記，而IL-lbeta可作為CAIA鼠類(lèi)模式的關(guān)節(jié)炎急性期的標(biāo)記(Chia et al., MMP-9 mRNA as a therapeuticmarker in acuteand chronic stages of athritis induced by type IIcollagen antibody.J Formos MedAssoc.2008Mar ； 107 (3):245_52)。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)710923 2揭示來(lái)自牛樟芝菌絲體的化合物與萃取物以及包含該化合物的組合物，其具有抗發(fā)炎的活性。但在該專(zhuān)利技術(shù)的實(shí)施例中，是以鹿角菜膠(carrageenan)誘導(dǎo)的發(fā)炎模式，且僅測(cè)量小鼠后腳腫，全身性疾病活動(dòng)的改善及其機(jī)制仍然未知。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7732482揭示一種利用萃取自牛樟芝菌絲體的化合物治療哺乳動(dòng)物纖維化(fibrosis)的方法,其中纖維化是由TGF-0所調(diào)節(jié),而TGF-0與如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病狀態(tài)相關(guān)，但由于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不一定會(huì)造成纖維化，因此無(wú)法直接將纖維化與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎連結(jié)。此外，并未揭示該化合物在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗疾病活性的機(jī)制。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本專(zhuān)利技術(shù)所要解決的首要技術(shù)問(wèn)題在于，提供一種用于預(yù)防或改善關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物組合物。本專(zhuān)利技術(shù)的所要解決的另一技術(shù)問(wèn)題在于，提供所述藥物組合物的應(yīng)用。本專(zhuān)利技術(shù)的上述技術(shù)問(wèn)題通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):一種用于預(yù)防或改善關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物組合物，該組合物包含的有效劑量的活性成份選自(a)式⑴化合物，(b)包含牛樟芝菌絲體的水或有機(jī)溶劑提取物的混合物，其中所述的混合物包含該式⑴化合物，或(C)牛樟芝菌絲體，其中所述的菌絲體包含該本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種用于預(yù)防或改善關(guān)節(jié)炎癥狀的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含的有效劑量的活性成份選自(a)式(I)化合物，(b)包含牛樟芝菌絲體的水或有機(jī)溶劑提取物的混合物，所述的混合物包含式(I)化合物，或(c)一牛樟芝菌絲體，所述的菌絲體包含式(I)化合物，其中X為N或O；R1為H、羥基、C1?10烷氧基、C2?10烯氧基或C2?10炔氧基；R2為H、羥基、C1?10烷基、C2?10烯基或C2?10炔基；且R3為不存在、H、羥基、C1?10烷基、C2?10烯基或C2?10炔基；其限制條件為若X為O，R3不存在；表示一單鍵或雙鍵；其限制條件為若表示一單鍵，該化合物具有下列化學(xué)式：或其互變異構(gòu)物、立體異構(gòu)物或醫(yī)藥上可接受鹽。FDA00002429952200011.jpg,FDA00002429952200012.jpg,FDA00002429952200013.jpg,FDA00002429952200021.jpg
【技術(shù)特征摘要】
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【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：賈維焯，許嘉欽，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：善笙生物科技股份有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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