從牛樟芝萃取的化合物和其用途制造技術

本發明專利技術涉及從牛樟芝萃取的化合物；本發明專利技術還涉及一種用于治療或預防C型肝炎病毒(HCV)或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的組合物或方法。

【技術實現步驟摘要】
從牛樟芝萃取的化合物和其用途
本專利技術涉及來自牛樟芝(Antrodiacinnamomea)的化合物；本專利技術還涉及一種用于治療或預防C型肝炎病毒(HCV)或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的組合物或方法。
技術介紹
據估計，全世界約有3%的人口感染C型肝炎病毒。在發展中國家，慢性C型肝炎是造成肝硬化，肝癌和肝移植的主因。C型肝炎病毒的蛋白酶(protease)在成為成熟的病毒前，其需經過病毒非結構多蛋白的切割，因此其是開發抗C型肝炎病毒藥劑中引人關注的治療目標之一(Liuetal.,2004;HepatitisCNS3proteaseinhibitionbypeptidyl-a-ketoamideinhibitors:kineticmechanismandstructure.ArchBiochemBiophys421:207-216；Kakiuchietal.,1999AhighthroughputassayofthehepatitisCvirusnonstructuralprotein3serineproteinase.JVirrol80:77-84)。已知人類免疫缺陷病毒(HIV)是會在人體引起后天免疫缺乏癥候群(AIDS)的病毒，本專利技術即是為了解決AIDS對醫學界造成的問題。在沒有治療的情況下，免疫缺陷病毒感染有高度的致命性。事實上，AIDS是人類死亡的主因，在特定區域中，例如撒哈拉以南非洲，至少有10%的成人被認為感染了HIV，在很多城市中流行率被認為有35%或更高。在美國，估計目前有800,000至900,000人感染HIV，每年約新增40,000例感染。截至2000年12月，美國有超過700,000人感染HIV，58%已死亡。中國草藥治療與民俗醫學已有數千年的歷史，事實上，草藥的使用紀錄可追朔至西方圣經的時間；然而，直到近年才有科學家開始探討草藥在病毒感染治療中可能的角色，例如噴瓜(Ecballiumelaterium)根的萃取物已被用來治療C型肝炎與B型肝炎(EP0793964及U.S.Pat.No.5,648,089)；目前草藥醫學領域的研究已增加，而許多關于這些草藥療法的效用仍有待去了解。在臺灣，牛樟芝的子實體有著很高的價值，其被用來當作解毒劑，以及在治療腹瀉、腹部疼痛、高血壓、皮膚癢與肝癌時使用；一些牛樟芝子實體中的生物活性內含物已被分離出，且已被確定為一系列的多醣體、類固醇、三萜與倍半萜內酯(Linetal.,2007,FactorsaffectingmycelialbiomassandexopolysacharideproductioninsubmergedcultivationofAntrodiacinnamomeausingcomplexmedia.BioresourceTechnology98:2511-2517)。先前的研究已從牛樟芝菌絲體分離出五個新的順丁烯二酸與丁烯二酸衍生物(化合物1-5)(Nakamuraetal.,2004,FivenewmaleicandsuccinicacidderivativesfromthemyceliumofAntrodiacomphorataandtheircytotoxiceffectsonLLCtumorcellline.JNatProd67:46-48)。美國專利第7109232號披露5個由牛樟芝萃取的化合物1-5，以及其用途(如保護肝、抗發炎與抗腫瘤的活性)與制備。PCT公開號第WO2009/094807披露10個由牛樟芝萃取的化合物，以及其在治療或預防C型肝炎病毒感染中的用途。傳統上，牛樟芝的子實體已被用在肝癌上((LinES,ChenYH.2007.FactorsaffectingmycelialbiomassandexopolysacharideproductioninsubmergedcultivationofAntrodiacinnamomeausingcomplexmedia.BioresourceTechnology98:2511-2517)。牛樟芝的多醣體已被發現具有保護肝的作用(Hanetal.,2006b,ProtectiveeffectsofaneutralpolysaccharideisolatedfromthemyceliumofAntrodiacinnamomeaonPropionibacteriumacnesandlipopolysaccharideinducedhepaticinjuryinmice.ChemPharmBull54:496-500)與抗B型肝炎病毒的活性(Leeet.al.,2002,Antrodiacamphoratepolysaccharidesexhibitanti-hepatitisBviruseffects.FEMSMicrobiolLett209:63-67)；在順丁烯二酸與丁烯二酸衍生物中，antrodinC(化合物3)在以瘡皰丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes)與脂多醣處理的小鼠上，其顯示具有保護的活性(Nakamuraetal.,2004,FivenewmaleicandsuccinicacidderivativesfromthemyceliumofAntrodiacomphorataandtheircytotoxiceffectsonLLCtumorcellline.JNatProd67:46-48)。定量分析顯示化合物3在子實體中，其為此類化學物中最豐富的化合物，占子實體干重的約5%(Hanetal.,2006a,ProtectiveeffectsofaneutralpolysaccharideisolatedfromthemyceliumofAntrodiacinnamomeaonPropionibacteriumacnesandlipopolysaccharideinducedhepaticinjuryinmice.ChemPharmBull54:496-500)在研究來自天然資源的抗HCV藥物時，從牛樟芝分離出的化合物顯示有不同的活性(PCT公開號WO2009/094807)。活性最高的是化合物1(0.9μg/mL)、化合物3(2.9μg/mL)，雖然化合物2與其它化合物主要核心結構相同，但化合物2的活性較低，因此本專利技術以一系列針對抗HCV蛋白酶活性的藥物的化合物2衍生物進行測試。同時亦測試一種由牛樟芝新分離出的化合物抗HCV或HIV-1蛋白酶藥物。
技術實現思路
本專利技術提供一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類或前藥，其中R1為或H；R2選自以下組中：組(A)：組(B)：組(C)：組(D)：或者組(E)：R3為C1-10烷基、C2-10烯基、芐基或4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基，表示連接的位置。在一較佳實施例中，R1為R2選自以下組中：組(A)：組(B)：組(C)：組(D)：或者組(E)：R3為異丁基，其中表示連接的位置。在一更佳實施例中，R1為H；R2選自以下組中：組(A)：組(B)：組(C)：組(D)：或者組(E)：R3為異丁基，其中表示連接的位置。本專利技術亦提供一種式(XIV)化合物或其藥學上可接受的鹽類或前藥，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類或前藥，其中R1為或H；R2選自以下組中：組(A)：組(B)：組(C)：組(D)：或者組(E)：R3為C1?10烷基、C2?10烯基、芐基或4?(3?甲基?2?丁烯氧基)苯基，表示連接的位置。FDA00002268449500011.jpg,FDA00002268449500012.jpg,FDA00002268449500013.jpg,FDA00002268449500014.jpg,FDA00002268449500015.jpg,FDA00002268449500021.jpg,FDA00002268449500022.jpg,FDA00002268449500031.jpg,FDA00002268449500032.jpg,FDA00002268449500033.jpg

【技術特征摘要】
2011.10.17 US 61/547,8911.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，其中R1為或H；R2選自以下組中：組(A)：組(B)：組(C)：組(D)：或者組(E)：R3為C1-10烷基、C2-10烯基、芐基或4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基，表示連接的位置。2.權利要求1的化合物，其中R1為R2選自以下組中：組(A)：組(B)：組(C)：組(D)：或者組(E)：R3...

【專利技術屬性】
技術研發人員：服部征雄，A·埃爾哈拉韋尼，水野惠，許嘉欽，
申請(專利權)人：善笙生物科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：