3-奎寧環酮的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種3-奎寧環酮的制備方法，將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；將所述酮酯鹽溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環酮。與現有技術相比，本發明專利技術在強堿催化合環階段，加入醇，有助于膠狀物在有機溶劑中的分散，使體系混合均勻，利于反應的順利進行，減少副產物的產生，進而簡化了后處理的過程。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于有機化合物合成與制備
，尤其涉及。
技術介紹
琥拍酸索非那新(solifenacinsuccinate),化學名為(3R)_1_ 氮雜二環[2,2,2]羊燒_3_基(1S)-1-苯基-3，4- 二氧異喧琳-2- (IH)-竣酸酷玻拍酸鹽，是日本Astellas公司研發的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，2004年首次在荷蘭、德國、英國、法國及丹麥上市，2005年在美國上市，2009年在中國上市，臨床用于治療有尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動癥。本品能選擇性松弛膀胱逼尿肌，減少以往抗膽堿能類藥物的全身不良反應，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳過速等。其中，3-奎寧環酮是用于合成琥珀酸索非那新的一種重要的中間體，同時3-奎寧環酮也是西維美林、鹽酸阿扎司瓊、美喹他嗪及司奎那定等藥物的重要中間體，因此研究其合成方法，有助于提高以上藥物的產率及使生產成本降低?，F有3-奎寧環酮主要通過以下方法進行合成:(1)4-乙烯基吡啶經高錳酸鹽氧化、氫化還原、在活化的氧化鋁作用下閉環及氧化等反應制得3-奎寧環酮，但其中環合反應條件苛刻(氮氣保護、300°C高溫)，收率僅10%，不易放大生產；(2) 4-吡啶甲酸經酯化、N-燒基化、氫化還原、Dieckmann縮合等反應得到3-奎寧環酮,其中酯化反應須用大量濃硫酸催化，污染嚴重，且氫化反應需要IOMPa高壓，Pd-C用量大，總收率為39% ; (3) 4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化制得4-哌啶甲酸乙酯，收率為90.4%，再經N-烷基化和Dieckmann反應得到3-奎寧環酮，總收率為70%。但現有Dieckmann反應均是由1_乙氧羰基甲基_4_哌唳甲酸乙酯在甲苯體系中加熱回流脫脂得到1-乙氧羰基甲基-4-哌啶酮，然后經過在鹽酸溶液體系中回流脫羧，由于反應中會形成固體粘稠物 ，溫度降低后，粘稠物會結塊，導致攪拌無法進行，影響反應的產物的純度，且在酸性條件下脫羧完畢后，需用溶劑萃取，旋蒸得到粘稠物質，再經稀鹽酸酸化、減壓除水、重結晶得到3-奎寧環酮鹽酸鹽，再經堿中和、溶劑萃取、干燥、過濾、蒸干溶劑得到最終產物，后處理較復雜。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術要解決的技術問題在于提供一種，制備方法操作簡單，后處理簡單。本專利技術提供了一種，包括以下步驟:k)m 1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，力口熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；B)將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環酮。優選的，所述步驟B還包括:加熱反應后，加入堿進行中和，然后依次進行過濾，萃取，濃縮，干燥，得到3-奎寧環酮。優選的，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。優選的，所述低級堿金屬醇鹽選自甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。優選的，所述醇為C3 C5的醇類溶劑。優選的，所述酸溶液為鹽酸溶液或稀硫酸溶液。優選的，所述醇的加入量為1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯質量的I 20%。優選的，所述步驟A中加熱反應的溫度為95°C 112°C。優選的，所述步驟B中加熱反應的溫度為55°C 100°C，加熱反應的時間為7 8h。優選的，所述步驟A具體為:將低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機溶劑的混合溶液，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液；所述有機溶劑為甲苯或二甲苯。本專利技術提供了一種，將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環酮。與現有技術相比，本專利技術在強堿催化合環階段，加入醇，有助于膠狀物在有機溶劑中的分散，使體系混合均勻，利于反應的順利進行，減少副產物的產生，進而簡化了后處理的過程。實驗結果表明，本專利技術制備方法的收率可達90%，獲得產物的純度大于98%。附圖說明圖1為本專利技術實施例1中制備得到的3-奎寧環酮的核磁共振氫譜圖；圖2為本專利技術實施例1中制備得到的3-奎寧環酮的核磁共振碳譜圖。具體實施例方式本專利技術提供了一種，包括以下步驟:A)將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；B)將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環酮。本專利技術所有原料，對其來源沒有特別限制，在市場上購買的即可。本專利技術以1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯為起始原料，其為本領域技術人員熟知的1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯，對其來源并無特殊的限制。本專利技術以低級堿金屬醇鹽為催化劑，所述低級堿金屬醇鹽為本領域技術人員熟知的低級堿金屬醇鹽即可，并無特殊的限制。本專利技術中所述低級堿金屬醇鹽優選為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，更優選為叔丁醇鈉或叔丁醇鉀，其中叔丁醇鉀的催化活性最強，幾乎無副反應的反應， 是最優選的催化劑。所述低級堿金屬醇鹽與1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯的摩爾比優選為(1.5 2.5):1，更優選為(1.8 2.2):lo本專利技術以醇與有機溶劑為反應溶劑，其中，所述醇為本領域技術人員熟知的醇類溶液，并無特殊的限制。本專利技術中所述醇優選為C3 C5的醇類溶劑。所述醇的加入量優選為1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯質量的I 20%，優選為5 15%，更優選為8 10%，此加入量可使底物分散效果較好，副產少，產物收率高。按照本專利技術，所述步驟A將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，該過程優選為:將低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混和，力口熱，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機溶劑的混合溶液，加熱反應。其中，所述低級堿金屬醇鹽的加入溫度優選為15°C 25°C，步驟A中優選加熱至回流狀態，然后在攪拌的條件下，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯與有機溶劑的混合溶液，然后繼續回流反應2 3h。所述步驟A中加熱反應的溫度即回流的溫度優選為95。。 112。。。加熱反應結束之后，向其中加入酸溶液進行萃取，得到酮酯鹽水溶液。所述酸溶液為本領域技術人員熟知的酸溶液即可，并無特殊的限制。本專利技術中，所述酸溶液優選為鹽酸溶液或稀硫酸溶液，所述鹽酸溶液的濃度或稀硫酸溶液的濃度為本領域技術人員熟知的濃度即可，并無特殊的限制，更優選為質量分數為10 38%的鹽酸溶液或質量分數為10 30%的稀硫酸溶液。本專利技術步驟A中加入酸溶液進行萃取優選在溫度為15°C 35°C的條件下進行。步驟B以酮酯鹽水溶液為原料，所述酮酯鹽水溶液為本步驟A中酸溶液萃取后直接得到的溶液即可，并不需要經過處理。本專利技術步驟B所述酮酯鹽水溶液與活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環酮，所述加熱反應的溫度優選為55°C 100°C，更優選為80°C 95°C，加熱反應的時間優選為7 8h。按照本專利技術，所述步驟B優選還包括:加熱反應后，加入堿進行中和，然后依次進行過濾，萃取，濃縮，干燥，得到3-奎寧環酮。所述堿為本領域技術人員熟知的本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種3?奎寧環酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：A）將1?乙氧羰基甲基?4?哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯；B）將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3?奎寧環酮。

【技術特征摘要】
1.一種3-奎寧環酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: A)將1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低級堿金屬醇鹽、醇與有機溶劑混合，加熱反應，加入酸溶液萃取后，得到酮酯鹽水溶液，所述有機溶劑為甲苯或二甲苯； B)將所述酮酯鹽水溶液和活性炭混合，加熱反應后，得到3-奎寧環酮。2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B還包括: 加熱反應后，加入堿進行中和，然后依次進行過濾，萃取，濃縮，干燥，得到3-奎寧環酮。3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀中的一種或多種。4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述低級堿金屬醇鹽選自甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。5.根據權利要求1所述的制備方...

【專利技術屬性】
技術研發人員：孟慶文，王武寶，胡廷峰，李大川，焦芬，
申請(專利權)人：濟南圣泉唐和唐生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37