加奈索酮組合物及其制備和使用方法技術(shù)

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明專利技術(shù)涉及包括含有加奈索酮的穩(wěn)定的粒子的組合物，其中所述粒子的體積加權(quán)中值直徑(D50)為約50nm至約500nm。

Ganaxolone composition and its preparing method and use

In certain embodiments, the invention relates to a composition comprising ganaxolone stable particles, wherein the volume weighted median particle diameter (D50) of about 50nm to about 500nm.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
加奈索酮組合物及其制備和使用方法本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年11月28日的第200680051879.6號(hào)專利技術(shù)名稱為“加奈索酮組合物及其制備和使用方法”的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2006年1月11日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/758,171；2005年11月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/740,174；和2005年11月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/740,208的優(yōu)先權(quán)，這些申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容納入本文供所有目的的參考。專利
本文描述了加奈索酮(ganaxolone)組合物(formulation)、含有所述組合物的劑型、制備加奈索酮組合物的方法和它們用于治療癲癇相關(guān)性和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的用途，所述組合物提供了增強(qiáng)的穩(wěn)定性、增強(qiáng)的物理和化學(xué)性質(zhì)，并能夠提供增強(qiáng)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，以在哺乳動(dòng)物的藥效學(xué)與副作用曲線之間獲得最佳平衡。專利技術(shù)背景GABAA受體的正性調(diào)節(jié)劑被長(zhǎng)期用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，所述障礙包括癲癇、焦慮、睡眠障礙、異常肌肉張力包括痙攣、和酒精戒斷綜合征(Macdonald和Olsen,1994；Mehta和Ticku,1999；Mohler等，2001)。這些藥理活性劑在醫(yī)學(xué)上還可以用于誘導(dǎo)麻醉和遺忘(Chapouthier和Venault,2002；Rudolph和Antkowiak,2004)。典型的GABAA受體正性調(diào)節(jié)劑包括神經(jīng)活性的甾體、苯并二氮雜非苯并二氮雜型苯并二氮雜位點(diǎn)激動(dòng)劑、巴比妥、丙泊酚、氯美噻唑、和麻醉藥如依托咪酯、丙泊酚、異氟烷和七氟烷(Trapani等,2000；Lambert等,2003；Hemmings等,2005；Johnston,2005；Rudolph和Antkowiak,2005)。γ-氨基丁酸(GABA)是神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA作用于幾個(gè)標(biāo)靶，包括GABAA受體。GABAA受體是離子型受體，它可以將氯離子運(yùn)輸通過神經(jīng)元細(xì)胞膜，這會(huì)誘導(dǎo)超極化并分流興奮輸入，從而抑制神經(jīng)元的興奮能力。GABAA受體是異五聚物，通常由三種極不相同的亞基組成。GABAA受體的亞基組成是決定受體的藥理學(xué)敏感性的主要因素(Mohler等,2001；Sieghart和Sperk,2002)。例如，對(duì)苯并二氮雜和非苯并二氮雜型苯并二氮雜位點(diǎn)激動(dòng)劑的敏感性需要存在γ2亞基，如果α4或α6亞基取代了更常見的α1、α2和α3亞基，則不存在響應(yīng)性。相比之下，作為GABAA受體正性調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)活性甾體不需要γ2，即使在受體包含α4和α6時(shí)也是敏感的(Lambert等,2003)。盡管包含δ亞基的GABAA受體不會(huì)響應(yīng)苯并二氮雜或苯并二氮雜位點(diǎn)配體(Jones-Davis等,2005)，但是與包含更多γ2L亞基的受體相比，它們對(duì)神經(jīng)甾體更敏感(Adkins等,2001；Brown等,2002；Wohlfarth等,2002)。神經(jīng)甾體、尤其是加奈索酮在與苯并二氮雜不同的GABAA受體群上發(fā)揮作用。在腦中，苯并二氮雜敏感性GABAA受體的分布不同于神經(jīng)活性甾體敏感性受體的分布(Sieghart和Sperk,2002)。此外，苯并二氮雜可以通過與神經(jīng)活性甾體不同地影響受體門控而增強(qiáng)GABAA受體的生理學(xué)活性(Twyman和Macdonald,1992；Wohlfarth等,2002)。巴比妥作為部分激動(dòng)劑優(yōu)先作用于包含δ亞基的GABAA受體(Feng等,2002,2004)。然而，不像苯并二氮雜和神經(jīng)甾體，巴比妥作用于GABAA受體以外的其它分子標(biāo)靶，最主要的是電壓依賴性鈣通道(French-Mullen等,1993；Rudolph和Antkowiak,2005)。因此，作用于GABAA受體的主要藥物類型分別具有不同的活性譜，而神經(jīng)活性甾體在一套沒有與其它任何類型重疊的標(biāo)靶上發(fā)揮作用。此外，藥理學(xué)研究顯示，這些各種類型的藥物會(huì)在藥理學(xué)可區(qū)別的位置上與異聚GABAA受體絡(luò)合物發(fā)生相互作用(Lambert等,2003)。具體而言，神經(jīng)活性甾體在不同于苯并二氮雜或巴比妥作用位置的GABAA受體位置上發(fā)揮作用。苯并二氮雜與神經(jīng)活性甾體的作用模式之間的另一個(gè)重要區(qū)別是，苯并二氮雜似乎更多地在突觸GABAA受體上起作用，因此可以直接調(diào)節(jié)抑制GABAergic。相比之下，神經(jīng)活性甾體可能更主要是在突觸外或突觸前GABAA受體上起作用，這些受體不會(huì)介導(dǎo)抑制突觸傳遞，而是會(huì)產(chǎn)生補(bǔ)償氯化物流以引發(fā)一般水平的神經(jīng)元興奮(Stell等,2003；Ferrant和Nusser,2005)。與其它類型的GABAA受體正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑相比，神經(jīng)活性甾體對(duì)于各種GABAA受體異構(gòu)體(亞基組合)具有不同的選擇模式。此外，神經(jīng)活性甾體與其它GABAA受體調(diào)節(jié)劑的功能也不相同。例如，神經(jīng)活性甾體的功效大于苯并二氮雜(Kokate等,1994)，它們以特異性方式改變GABAA受體的門控(Bianchi和Macdonald,2003)。已知神經(jīng)活性甾體在它們影響GABAA受體的相同濃度范圍內(nèi)不能影響其它離子通道和受體系統(tǒng)，而其它GABAA受體調(diào)節(jié)劑卻可以影響多種分子標(biāo)靶。神經(jīng)活性甾體與其它GABAA受體正性調(diào)節(jié)劑之間的另一個(gè)區(qū)別是，通常不會(huì)對(duì)神經(jīng)活性甾體的抗驚厥作用產(chǎn)生耐受性(Kokate等,1998)，尤其是神經(jīng)甾體加奈索酮(Reddy和Rogawski,2000)。人受試者的確會(huì)對(duì)加奈索酮的鎮(zhèn)靜作用產(chǎn)生耐受性(Monaghan等,1999)。相比之下，會(huì)迅速產(chǎn)生對(duì)苯并二氮雜的鎮(zhèn)靜活性的耐受性，對(duì)其抗驚厥活性的耐受性則發(fā)展得較慢。加奈索酮是一種神經(jīng)甾體，也稱為3α-羥基-3β-甲基-5α-孕-20-酮，是內(nèi)生孕酮代謝物3α-羥基-5α-孕-20-酮(3α,5α-P，Allopregnanolone)的3β-甲基化合成類似物。它是新一類神經(jīng)活性甾體的成員，通過與不同于苯并二氮雜和巴比妥結(jié)合位置的獨(dú)特識(shí)別位置發(fā)生相互作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為γ-氨基丁酸(GABAA)受體絡(luò)合物的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑起作用(Carter等,1997)。加奈索酮在臨床前模型中顯示具有有效的抗驚厥、抗焦慮和抗偏頭痛活性。加奈索酮還顯示可以延長(zhǎng)患有溶酶體脂質(zhì)貯存癥的小鼠的壽命，這是由于阻斷了NPC1基因的小鼠同族物，NPC1基因是在人體內(nèi)與NiemannPickC關(guān)聯(lián)的基因座。此外，在臨床上，加奈索酮被用于成人以治療難治性復(fù)雜部分發(fā)作，在兒童中用于治療難治型嬰兒痙攣和其它類型的癲癇。適當(dāng)?shù)募幽嗡魍M合物也可以治療睡眠相關(guān)的障礙。加奈索酮與其它神經(jīng)甾體的不同之處在于3位的醇被封閉而不能氧化為酮。3-酮官能團(tuán)可賦予顯著的甾體活性，因此加奈索酮與能夠在體內(nèi)代謝成甾體活性化合物的內(nèi)生神經(jīng)甾體(3α,5α-P)是不同的。因此，加奈索酮不是甾體，在其制備和包裝過程中不必像甾體那樣小心地處理和保護(hù)。為神經(jīng)甾體如加奈索酮配制特有的治療有效劑型曾經(jīng)極為困難。加奈索酮是微溶性藥物，在口服施用后不能提供良好的血液水平。以前的加奈索酮?jiǎng)┬瓦€在進(jìn)食和空腹受試者之間顯示出極大的暴露差異。基于這種困難，本領(lǐng)域需要改良的加奈索酮組合物和劑型。本文描述了固體劑量加奈索酮組合物，所述組合物解決了這個(gè)問題并提供了改良的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，保持了功效，同時(shí)減少了副作用本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種包括含有加奈索酮的粒子的組合物，其中所述粒子的體積加權(quán)中值直徑(D50)為約50nm至約500nm。

【技術(shù)特征摘要】
2005.11.28 US 60/740,174;2005.11.28 US 60/740,208;1.一種包括含有加奈索酮的粒子的組合物，其中所述粒子的體積加權(quán)中值直徑(D50)為約50nm至約500nm。2.一種包括含有加奈索酮的粒子和絡(luò)合劑的組合物，其中所述粒子的體積加權(quán)中值直徑(D50)為約50nm至約500nm。3.一種包括含有加奈索酮的粒子和離子型分散調(diào)節(jié)劑的組合物，其中所述粒子的體積加權(quán)中值直徑(D50)為約50nm至約500nm。4.一種包括含有加奈索酮的粒子和乙烯基聚合物的組合物，其中所述粒子的體積加權(quán)中值直徑(D50)為約50nm至約500nm。5.一種包括含有加奈索酮的粒子和有效量絡(luò)合劑的組合物，所述絡(luò)合劑用于在初始粒子生長(zhǎng)達(dá)到終點(diǎn)后穩(wěn)定粒子的生長(zhǎng)，其中所述粒子的體積加權(quán)中值直徑(D50)在初始生長(zhǎng)前為約50nm至約20...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：K·肖，M·張，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：馬里納斯醫(yī)藥公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó),US