本發明專利技術公開了依靠至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-1蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-1蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑的組合體用于HIV-1治療的新的組合療法。該組合體旨在用于在CCR5嗜性HIV-1病毒感染的未治療過的患者中口服治療選自HIV-1感染、基因上與HIV相關的逆轉錄病毒感染和AIDS的疾病。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用于CCR5嗜性HIV-1(CCR5 tropic HIV-1)感染的未治療過的患者(treatment-na'ive patients)的新型組合療法。_2]
技術介紹
用于HIV-I感染的未治療過的患者的常規方案是基于多種藥物的雞尾酒療法，該療法通常包括兩種NRTI和典型地是非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)或蛋白酶抑制劑(PI)的第三種藥物。這種方案的典型的例子是Atripla ,這是包含依非韋倫(efavirenz)- 一種NNRTI - 600 mg、恩曲他濱(emtricitabine)- 一種NRTI - 200 mg和富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)- 一種HIV-1核苷類似物逆轉錄酶抑制劑(nRTI) -300 mg的固定劑量組合。另一個例子是在國際化、多中心、開放標簽(open-label)、非劣效性(non-inferiority)的96周CASTLE研究中測試的組合,其中將440位未治療過的患者隨機化每天一次接受Reyataz (硫酸阿扎那韋(atazanavir sulphate))- 一種HIV-1蛋白酶抑制劑(PI) - 300 mg和利托那韋(ritonavir)-另一種HIV-1PI - 100 mg,443位患者隨機化每天兩次接受共同配制的洛匹那韋(Iopinavir)-另一種HIV-1 PI -400 mg和利托那韋100 mg。將阿扎那韋/r和洛匹那韋/r與每天一次劑量的Truvada (SP，恩曲他濱200 mg和富馬酸替諾福韋酯300 mg的固定劑量組合)組合。在48周時阿扎那韋組(arm)遇到了實現檢測不到的病毒載量(被定義為低于50拷貝/ mL的HIV-1 RNA)的非劣效性的主要終點。由于領域中存在著關于核苷類似物的毒性的擔憂，對于未治療過的患者需要HIV-1 NRTI節約型方案(HIV-1 NRTI-sparing regimen)。此外,通過提供包含屬于目前的方案的額外或不同的治療性類別的藥物的方案而拓寬對于未治療過的患者的選擇是有益的，因為可以降低病毒耐受的風險以及拓寬管理具有耐受核苷的病毒的患者的選擇。然而，今天，已知的雞尾酒療法中包括的每種藥物的相對貢獻仍然不確定，不可能預測，例如，從現有的組合去除NRTI是否會破壞協同活性或有利的互補耐受特征。通過在健康志愿者中的研究不能闡明這些方面，因為它不是簡單的安全問題，但是關于HIV-I病毒對治療的反應還存在不確定性。趨化因子受體CCR5對炎癥和感染性疾病的病理生理學的核心作用是已知的。發現CCR5共受體拮抗劑通過阻斷宿主細胞上的gp-120病毒糖蛋白和CCR5趨化因子受體之間的相互作用而抑制HIV-I與宿主細胞的融合。以這種方式，CCR5拮抗劑能夠防止細胞的感染，代表了 HIV治療的有效機制。本領域許多公開提供了不同化學類別的CCR5受體調節齊U。代表性公開是Mills等.WO 98/25617，其涉及作為趨化因子受體活性的調節劑的取代的芳基哌嗪。進一步公開是 WO 98/025605 ;W0 98/025604 ;W0 98/002151 ;W0 98/004554 ；和 WO 97/024325, WO 00/38680 和 WO 01/90106。EP-A-1284974 中還公開了也稱為馬拉維羅(maraviroc)的 N-{(IS)-3_辛-8-基]-I-苯丙基}_4，4-二氟環己烷甲酰胺；尤其見實施例4、6和7。馬拉維羅是首個口服的批準藥物，其屬于CCR5拮抗劑類別。像所有CCR5拮抗劑，馬拉維羅排他地通過CCR5共受體阻斷HIV-I病毒的進入。因此，馬拉維羅可以被定義為選擇性CCR5拮抗劑，可用于治療感染HIV-I病毒的CCR5嗜性版本的患者。CCR5拮抗劑如馬拉維羅通常與較少的副作用、⑶4+細胞數的顯著增加相關，似乎在減輕炎癥中發揮作用，這可以對于病毒載量抑制提供益處。此外，已經注意到，未治療過的患者傾向于更頻繁地被CCR5嗜性病毒所感染，該病毒對于CCR5拮抗劑是敏感的。因此，在治療早期使用MVC也是有益的，因為在后續階段可以保留其它選擇。最后，CCR5拮抗劑是僅有的在未暴露于藥物的情況下HIV病毒可以失去敏感性的抗HIV類藥物。因此，如果首先使用其它藥物，臨床醫生可能失去使用CCR5拮抗劑的治療選擇。由于這些和其它原因，在未治療過的患者的方案中包括CCR5拮抗劑是需要的。在MERIT研究中研究馬拉維羅在HIV-I未治療患者中的療效。該試驗是隨機的雙盲臨床研究，該試驗被設計用來比較馬拉維羅300 mg每天兩次(BID)與依非韋倫 (efavirenz)(非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)) 600 mg每天一次(QD)在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者中的安全性和療效，兩者都與齊多夫定和拉米夫定(兩種NRTI)口服施用。MERIT研究沒有研究其它雞尾酒療法，尤其是NRTI節約型雞尾酒療法以及相關的給藥方案。此外，初步結果強調，馬拉維羅300 mg QD組與依非韋倫組相比沒有符合對于非劣效性的管理預先設定的標準。因此，終止了 MVC QD組。在健康志愿者中實施的多項DDI (藥物-藥物相互作用)研究中進一步研究了其它包含馬拉維羅的方案。例如，在健康受試者中實施的開放標簽、隨機的、安慰劑對照的研究評價了 CYP3A4抑制劑(如HIV-I蛋白酶抑制劑)對馬拉維羅的穩態藥代動力學的單獨且獨特的組合(“Effects of CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics ofmaraviroc in healthy volunteers，，，S. Abel 等，Br J Clin Pharmacol. 2008 Apr; 65Suppl. 1:27-37)。正如上面所強調的，DDI研究限于驗證健康志愿者中的安全性。因此，它們對于闡明測試的雞尾酒療法對于治療HIV-I感染的未治療過的患者并定義對應的治療有效劑量方案是否有效不是合適的基礎。最后，在未治療患者中測試新的每天一次的包含CCR5的方案的療效的愿望是在HIV治療領域中已知的。然而，今天，沒有關于這種新的療法在HIV-I感染的患者中的療效、耐受性、耐用性、便利性、所需給藥、藥代動力學模式、藥物依從性、耐受性和總體安全性的數據。因此，除了在MERIT研究中測試的多藥雞尾酒療法，為未治療過的HIV-I感染的患者提供其它的包含CCR5的安全、有效并且負擔得起的抗逆轉錄病毒藥物的方案在今天仍然僅僅是一種愿望。 因此，本專利技術的一個目標是為CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療過的患者提供新的包含CCR5的方案(該方案尤其保證了安全性、有效性和最小的副作用)以及簡化的給藥方案和增強的依從性。 專利技術概述 通過包含治療有效量的至少一種CCR5拮抗劑、至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑和至少一種所述至少一種CCR5拮抗劑和/或至少一種HIV-I蛋白酶抑制劑的藥代動力學增強劑的組合體(combination)而實現上述及其它目標，該組合體用于在CCR5嗜性HIV-I病毒感染的未治療的患者中口服治療疾病，所述疾病選自=HIV-I感染本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：RL特雷斯勒，H瓦爾迪茲，
申請(專利權)人：菲弗科一有限責任公司，
類型：
國別省市：
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