本申請公開了預(yù)測患有癌癥的患者對于用本申請公開的式I、II和III的MDM2拮抗劑進(jìn)行治療的響應(yīng)性的方法，所述方法包括測量作為預(yù)測響應(yīng)的生物標(biāo)記物的至少MDM2、優(yōu)選為包括MDM2、XPC、BBC3和CDKN2A的四基因面板的mRNA表達(dá)水平。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】【專利說明】用于將用MDM2拮抗劑進(jìn)行患者癌癥治療個人化的基于 mRNA的基因表達(dá)
技術(shù)介紹
TP53基因編碼腫瘤抑制蛋白，腫瘤抑制蛋白在癌癥發(fā)展期間起到關(guān)鍵性的保護(hù)作 用。P53在多細(xì)胞生物體中非常重要，其中P53調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，由此用作參與預(yù)防癌癥的腫 瘤抑制物。此外，P53是轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)參與細(xì)胞控制（例如凋亡、DNA修復(fù)和衰老）的多個 基因。 在非應(yīng)激條件下，p53蛋白的水平是由MDM2 (鼠雙微染色體2)經(jīng)由負(fù)反饋環(huán)控制， 其中MDM2轉(zhuǎn)錄由p53驅(qū)動。MDM2蛋白結(jié)合于TP53蛋白并阻斷其激活域。MDM2也可用作 P53泛素連接酶，其對于泛素依賴性降解標(biāo)記p53。 在過度表達(dá)MDM2的細(xì)胞中，P53是非活化的，導(dǎo)致無效的生長阻滯和凋亡。阻斷 P53-MDM2相互作用可恢復(fù)P53功能，可能是癌癥治療的新方法。用MDM2拮抗劑治療腫瘤 細(xì)胞應(yīng)該能夠使P53介導(dǎo)其下游功能，包括基因轉(zhuǎn)錄的激活以及細(xì)胞周期阻滯和凋亡的誘 導(dǎo)。 TP53突變在急性髓細(xì)胞白血病（AML)中是罕見的，通常不認(rèn)為其在這些惡性腫瘤 的發(fā)展中是最重要的。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MDM2在AML中頻繁過度表達(dá)，并且可通過廢除p53 功能而增強(qiáng)致瘤潛能和抗凋亡性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，AML細(xì)胞系和16個具有野生型p53的主要的 aAML樣品通過誘導(dǎo)產(chǎn)生p53-依賴性凋亡響應(yīng)于MDM2拮抗劑（抑制劑）。這些發(fā)現(xiàn)支持了 以下原理：以P53-MDM2相互作用為目標(biāo)作為AML的治療策略。 根據(jù)藥物作用的推測機(jī)理，對于這類期待有效的藥物，需要存在功能p53蛋白和 有關(guān)途徑效應(yīng)分子。并非所有患者都將需要功能P53蛋白和有關(guān)途徑效應(yīng)分子。為了更好 確定患者是否可以受益于治療，需要研究預(yù)測分子試驗，用于確定最可能對治療有響應(yīng)的 患者。評價對MDM2拮抗劑的潛在響應(yīng)的一種方法是是評價TP53基因是否突變。但是，以 下事實會讓這變得復(fù)雜：在癌癥情況下，在TP53中可發(fā)現(xiàn)大量突變。并非所有這些突變都 會干擾P53蛋白的活性，進(jìn)一步使解釋TP53突變試驗變得復(fù)雜。而且，在野生型TP53細(xì)胞 系和患者中，存在一系列對MDM2拮抗劑的響應(yīng)。因此，由容易解釋的診斷工具預(yù)測對MDM2 拮抗劑的響應(yīng)性的能力是MDM2拮抗劑的臨床開發(fā)未滿足的需求。為此，匹配p53途徑活性 的的基因表達(dá)標(biāo)簽的開發(fā)可提供選擇最有可能對MDM2拮抗劑治療響應(yīng)的患者的方法。
技術(shù)實現(xiàn)思路
-方面，本專利技術(shù)涉及預(yù)測患癌癥患者對治療的響應(yīng)的方法，其中所述患者治療包 括用擔(dān)當(dāng)MDM2-p53相互作用的抑制劑的化合物進(jìn)行治療，所述方法包括以下步驟： a)測量從對象預(yù)獲得的標(biāo)本中的水平，從而得到代表該水平的一個或多個值；和 b)將來自步驟a)的一個或多個值與標(biāo)準(zhǔn)值或標(biāo)準(zhǔn)值組進(jìn)行比較。 擔(dān)當(dāng)MDM2-p53相互作用的抑制劑（MDM2-抑制劑，MDM2-拮抗劑）的化合物是 本領(lǐng)域公知的。MDM2-抑制劑及其制備方法公開于，例如，美國專利8, 354, 444B2,以及TO 2007/063013, WO 2010/031713和WO 2011/098398,其通過參考全部并入本申請。另外的 MDM2-抑制劑公開于WO 2013/135648,其通過參考全部并入本申請。美國專利 8, 354, 444B2、以及 TO 2010/031713、TO 2011/098398 公開了，例如，式 I、II和IIa的化合物 WO 2013/135648公開了，例如，式III的化合物 -方面，本專利技術(shù)涉及預(yù)測患有癌癥的患者對于治療的響應(yīng)的方法，其中患者治療 包括用擔(dān)當(dāng)MDM2-p53相互作用的抑制劑、優(yōu)選為MDM2-抑制劑的化合物進(jìn)行治療，該化合 物特別公開于美國專利8, 354, 444B2的工作實施例，或WO 2007/063013、W0 2010/031713、 WO 2011/098398 和 TO 2013/135648。 另一方面，本專利技術(shù)涉及治療有需患者的腫瘤病、癌癥的方法，包括測量取自患者的 標(biāo)本中的水平以得到代表該水平的一個或多個值，和用如上定義的通式I化合物或其藥用 衍生物治療對象。 基于MDM2響應(yīng)是潛在可治療的"腫瘤病"是癌癥。在一種實施方式中，癌癥選自乳 癌，前列腺癌，子宮頸癌，卵巢癌，胃癌，結(jié)腸直腸癌（即，包括結(jié)腸癌和直腸癌），胰腺癌，肝 癌，腦癌，神經(jīng)內(nèi)分泌癌，肺癌，腎癌，血液惡性腫瘤，黑素瘤和肉瘤。在另一種實施方式中， 癌癥選自血液惡性腫瘤，前列腺癌，乳癌，子宮頸癌，卵巢癌，結(jié)腸直腸癌，黑素瘤和肺癌。再 在另一種實施方式中，癌癥是急性髓細(xì)胞白血病（AML)，或骨髓增生異常綜合癥（MDS)，或 骨髓增生性腫瘤（MPN)。 再另一方面，本專利技術(shù)涉及預(yù)測對于如上限定化學(xué)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的 衍生物的響應(yīng)的成套用品，包括測量標(biāo)本中水平所必需的試劑。更優(yōu)選地，成套用品也包括 比較器組件，該組件標(biāo)準(zhǔn)值或標(biāo)準(zhǔn)值組，將其與樣品中的響應(yīng)水平進(jìn)行比較。成套用品也 可以包括專屬試劑（captive reagent)。 更優(yōu)選地，成套用品包括MDM2抑制劑，優(yōu)選為MDM2-抑制劑，如特別公開于 美國專利 8,354, 444B2,或 WO 2007/063013, WO 2010/031713, WO 2011/098398 和 WO 2013/135648 ;或根據(jù)式IIa或III的化合物；或本申請公開的特定的MDM2-抑制劑。 本專利技術(shù)基于體外和臨床數(shù)據(jù)確定基因表達(dá)標(biāo)簽（mRNA)面板，所述數(shù)據(jù)確定最可 能響應(yīng)于MDM2拮抗劑治療的患者。mRNA標(biāo)簽的特征在于上調(diào)至少三個基因，特別是MDM2、 XPC (著色性干皮病，互補(bǔ)組C)、BBC3(BCL2結(jié)合組分（binding component) 3)，以及下調(diào) CDKN2A (細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A)。 本專利技術(shù)確定用于確認(rèn)對于MDM2拮抗劑的響應(yīng)的4-基因表達(dá)標(biāo)簽（mRNA)。 本專利技術(shù)也確定用于監(jiān)測用MDM2拮抗劑治療患者癌癥的4-基因表達(dá)標(biāo)簽（mRNA)。 MDM2、BBC3、⑶KN2A、和XPC的基線表達(dá)水平得到的綜合得分可對有治療抗性的細(xì) 胞系和源于患者的臨床樣品進(jìn)行分辨，并確定對治療敏感（響應(yīng)）的那些。 因此，本專利技術(shù)涉及用于確定對MDM2拮抗劑治療的靈敏性的方法。此外，本專利技術(shù)涉 及通過經(jīng)由基因標(biāo)簽（mRNA)面板預(yù)先測試患者靈敏性來用MDM2拮抗劑治療癌癥患者的方 法，更特別涉及包括MDM2的面板，更特別涉及4-基因表達(dá)系統(tǒng)。 本專利技術(shù)進(jìn)一步提供利用mRNA值確定MDM2拮抗劑治療對癌癥（特別是AML)的有 效性的預(yù)測性標(biāo)簽。 本專利技術(shù)涉及包含至少MDM2基因的基因面板作為預(yù)測機(jī)制的用途，用于確定當(dāng)欲 用MDM2拮抗劑治療患者時，患者對于疾病、特別是癌癥、更特別是急性髓細(xì)胞白血病（AML) 的響應(yīng)。 更特別地，本專利技術(shù)涉及使用四基因面板以便于確定當(dāng)欲用MDM2拮抗劑治療患者 時患者對于疾病、特別是AML的響應(yīng)。【附圖說明】 圖1 :這一大綱提供了構(gòu)成本專利技術(shù)的工作順序。 圖2 :MDM2拮抗劑體外響應(yīng)mRNA標(biāo)簽。 上圖：最敏感（IC50〈 = 1)和最耐受（IC50> = 10)的細(xì)胞系的與MDM2拮抗劑有關(guān) 的四基因 mRNAs(原始彩色版本的本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
預(yù)測患有癌癥的患者對治療的響應(yīng)性的方法，所述方法包括：檢測至少一種選自BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B、或CDKN2A的基因的水平，和使用該水平作為預(yù)測患者對化合物的響應(yīng)的生物標(biāo)記物，其中所述化合物是MDM2?p53相互作用的抑制劑。
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：G·陳，M·丹格爾，D·格奧，G·尼科爾斯，H·鐘，
申請(專利權(quán))人：豪夫邁·羅氏有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：瑞士;CH
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