本發明專利技術提供新的具有通式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，A1和n如本文定義，包含所述化合物的組合物化合物和使用所述化合物的方法。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】【專利說明】作為酵固酬合酶抑制劑的苯基-二氨P比暗衍生物 本專利技術設及可用于在哺乳動物中治療或預防的有機化合物，并特別地設及用于治 療或預防慢性腎病（chronic kidney disease)、充血性屯、力衰竭（congestive hea;rt failure)、高血壓化ypertension)、原發性醒固酬過多癥(primaiT aldosteronism)和庫欣 綜合征(化shing syn化om)的醒固酬合酶抑制劑。 本專利技術提供式(I)的新型化合物 其中 Ri，R2，R3，R4和R5獨立地選自Η，面素，氯基，硝基，烷基，面代烷基，環烷基，烷氧基， 面代烷氧基和環烷氧基； R6，護，R8，R9，Ri哺Rii獨立地選自Η，面素，烷基和面代烷基； RU是Η，烷基，面代烷基，環烷基，取代的芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基或 取代的雜芳基被Ris，RW和RW取代；[000引 Ai 是-(cr14ri 日)p-nrisr"，- ( cr14ri日)P-0R"，- ( cr14ri日)P-C (0 )nr16r"或-(cr14ri日）P-C (0)0R"; RM和Ris獨立地選自Η，烷基，面代烷基，環烷基和面代環烷基； Ri6是Η，烷基，面代烷基，環烷基，徑基烷基，烷氧基烷基或面代烷氧基烷基； RU是Η，烷基，面代烷基，環烷基，環烷基烷基，烷氧基烷基，環烷氧基烷基，取代的 芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基和取代的雜芳基被護1，R 22和R23取代； 或RW和RU與它們連接的氮一起形成取代的雜環烷基或取代的雜芳基，其中取代 的雜環烷基和取代的雜芳基被護1，R22和R 23取代；[001引 R"，R"，rW，護1，R2哺R23獨立地選自Η，面素，烷基，面代烷基，環烷基，烷氧基和面 代烷氧基； η是0，1 或2; Ρ是〇，1 或2; 和其藥用鹽。 本文中專利技術人描述醒固酬合酶的抑制劑，其具有保護使不受由絕對或相對過量的 醒固酬導致的器官/組織損害的潛能。高血壓侵襲發達國家中約20%的成人人口。在60歲W 上的人群中，該百分比升高至高于60%。高血壓患者顯示升高的其他生理學上并發癥的風 險，所述并發癥包括卒中、屯、肌梗死、屯、房纖維性顫動、屯、力衰竭、外周血管病和腎損傷。腎 素血管緊張素醒固酬系統是運樣一種途徑，其已關聯于高血壓，（血)量和鹽分平衡，并且新 近關聯于在屯、力衰竭或腎病的晚期階段直接貢獻于末梢器官損害。ACE抑制劑和血管緊張 素受體阻斷劑(ARB)被成功用于提高患者生命的持續時間和質量。運些藥物沒有產生最大 的保護。在較大數量的患者中，ACE和ARB導致所謂的醒固酬突破，即運樣一種現象，其中醒 固酬水平在首先初始下降后，返回病理水平。已經顯示不適宜地升高的醒固酬水平(設及鹽 分攝入/水平）的有害結果可W通過用鹽皮質激素受體括抗物的醒固酬阻斷而最小化。預期 醒固酬合成的直接抑制提供甚至更好的保護，因為其還將減少醒固酬的非基因組影響。 醒固酬對化/K輸送的影響導致增加的鋼和水的重吸收和腎臟中鐘的分泌。總體上 運導致增加的血量和因而增加的血壓。在其在調節腎鋼重吸收中的作用W外，醒固酬可W 對腎臟，屯、臟和血管系統，特別是在"高鋼"情況下施加有害影響。已經顯示:在運種情況下， 醒固酬導致增加的氧化應激，其最終可能貢獻于器官損害。醒固酬注入到腎損害的大鼠（通 過高鹽分處理或通過單側腎切除術）中誘導對腎臟的廣泛損傷，包括腎小球擴增，足細胞損 傷，間質性炎，腎小球膜細胞增殖和纖維化，其由蛋白尿反映。更特別地，醒固酬顯示為增加 腎臟中粘附分子ICAM-1的表達。ICAM-1關鍵性設及于腎小球炎中。類似地，醒固酬顯示為增 加炎性細胞因子如白細胞介素比-化和比-6，MCP-巧P骨橋蛋白的表達。在細胞水平上，證明 了在血管成纖維細胞中，醒固酬增力日I型膠原mRNA的表達，所述I型膠原mRNA是一種纖維化 的介質。醒固酬還刺激在大鼠腎小球膜細胞中的IV型膠原累積并誘導在平滑肌細胞中的纖 溶酶原激活物抑制劑-UPAI-1)表達。總之，醒固酬已經作為腎損害中設及的關鍵激素出 現。醒固酬在介導屯、血管風險中起到同樣重要的作用。 存在W下的許多臨床前證據:在各種臨床前模型中MR-括抗物（螺內醋和依普利 酬)改善血壓，屯、臟和腎功能。 近來臨床前研究凸顯了 CYP11B2對屯、血管和腎發病率和死亡率的重要貢獻。在慢 性腎病的大鼠模型（高血管緊張素 II暴露；高鹽和單腎切除術）中評價了CYP11B2抑制劑 FAD286和Μ財吉抗物螺內醋。血管緊張素 II和高鹽分處理導致蛋白尿，氮血癥，腎血管肥大， 腎小球損傷，增加的ΡΑΙ-1，和骨橋蛋白mRNA表達，W及腎小管間質性纖維化。運兩種藥物都 預防運些腎影響并減弱屯、臟和主動脈內側肥大。用FAD286處理4周后，血漿醒固酬降低，而 螺內醋在處理的4和8周增加醒固酬。類似地，僅螺內醋而非FAD286在主動脈和屯、臟中升高 血管緊張素 II和鹽分刺激的PAI-1 mRNA表達。在其他研究中，CYP11B2抑制劑FAD286在具有 試驗性屯、力衰竭的大鼠中改善血壓和屯、血管功能和結構。在相同的研究中，FAD286顯示為 改善腎臟功能和形態。[002。 向患有原發性醒固酬過多癥的患者給藥口服活性的CYP11B2抑制劑，LCI699，導致 W下結論:其在患有原發性醒固酬過多癥的患者中有效地抑制CYP11B2,導致顯著更低的循 環醒固酬水平，并且其矯正低鐘血癥并溫和地降低血壓。對糖皮質激素軸的影響與化合物 的不良選擇性和皮質醇合成的潛在抑制一致。將運些數據一并考慮，支持CYP11B2抑制劑可 W降低不適宜地高的醒固酬水平的概念。獲得相對于CYP11B1的良好選擇性對于沒有對ΗΡΑ 軸的不期望的副作用是重要的并將區別不同CYP11B2抑制劑。 根據式（I)的本專利技術的化合物是CYPB11B2的有效抑制劑并且相對于CYP11B1，對 CYP11Β2呈現提高的選擇性，兼具改善的代謝穩定性。 本專利技術的目的是式(I)化合物和它們的上述鹽和醋W及它們作為治療活性物質的 用途，用于制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物、它們的藥用鹽或 醋的藥物，所述化合物、鹽或醋用于治療或預防疾病的用途，特別是用于治療或預防慢性腎 病，充血性屯、力衰竭，高血壓，原發性醒固酬過多癥和庫欣綜合征的用途，W及所述化合物、 鹽或醋用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防慢性腎病，充血性屯、力衰竭，高血 壓，原發性醒固酬過多癥和庫欣綜合征。 術語"烷氧基"表示式-0-R'的基團，其中R'是烷基。烷氧基的實例包括甲氧基，乙 氧基，正丙氧基，異丙氧基，正下氧基，異下氧基和叔下氧基。特別的烷氧基包括甲氧基。 術語"烷氧基烷基"表示烷基，其中烷基的至少一個氨原子被烷氧基替代。示例性 烷氧基烷基包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙 基和異丙氧基甲基。特別的烷氧基烷基是甲氧基乙基。 術語"烷基"表示1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和控基。在特別的實施方案 中，烷基具有1至7個碳原子，并且在更特別的實施方案中具有1至4個碳原子。烷基的實例包 括甲基、乙基、丙基和異丙基、正下基、異-本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式(I)的化合物其中R1，R2，R3，R4和R5獨立地選自H，鹵素，氰基，硝基，烷基，鹵代烷基，環烷基，烷氧基，鹵代烷氧基和環烷氧基；R6，R7，R8，R9，R10和R11獨立地選自H，鹵素，烷基和鹵代烷基；R12是H，烷基，鹵代烷基，環烷基，取代的芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基或取代的雜芳基被R18，R19和R20取代；A1是?(CR14R15)p?NR16R17，?(CR14R15)p?OR17，?(CR14R15)p?C(O)NR16R17或?(CR14R15)p?C(O)OR17；R14和R15獨立地選自H，烷基，鹵代烷基，環烷基和鹵代環烷基；R16是H，烷基，鹵代烷基，環烷基，羥基烷基，烷氧基烷基或鹵代烷氧基烷基；R17是H，烷基，鹵代烷基，環烷基，環烷基烷基，烷氧基烷基，環烷氧基烷基，取代的芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基和取代的雜芳基被R21，R22和R23取代；或R16和R17與它們連接的氮一起形成取代的雜環烷基或取代的雜芳基，其中取代的雜環烷基和取代的雜芳基被R21，R22和R23取代；R18，R19，R20，R21，R22和R23獨立地選自H，鹵素，烷基，鹵代烷基，環烷基，烷氧基和鹵代烷氧基；n是0，1或2；p是0，1或2；和其藥用鹽。...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：約翰尼斯·埃比，庫爾特·阿姆雷因，羅伯特·布里頓，佰努瓦·霍恩斯普格，貝恩德·庫恩，漢斯·P·梅爾基，賴納·E·馬丁，亞歷山大·V·邁韋格，譚雪菲，
申請(專利權)人：豪夫邁·羅氏有限公司，
類型：發明
國別省市：瑞士;CH
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