制備高純度布南色林的方法技術

本發明專利技術涉及一種制備下式(I)所示的布南色林的新的制備方法。本發明專利技術提供了一種經濟、有效的制備高純度的式(I)所示布南色林的新方法，根據本發明專利技術方法得到的式(I)化合物的粗品，純度可達99.5％，精制后得到單一雜質小于0.1％的布南色林。

【技術實現步驟摘要】
【專利說明】 專利
本專利技術涉及一種制備高純度布南色林的經濟、有效的方法，根據本專利技術方法得到 的布南色林粗品，純度可達99. 5%，精制后得到單一雜質小于0. 1 %的高純度的布南色林。 專利技術背景 布南色林（Blonanserin)，化學名為2-(4-乙基-1-哌嗪基）-4-(4-氟苯基）_5， 6, 7,8,9,10-六氫環辛烷并吡啶，由日本住友制藥株式會社開發，于2008年4月首次在 日本上市。本品為高度選擇性的5-HT2受體和D2受體拮抗劑，對D1和腎上腺激素α1、H1 組胺受體和Ml膽堿受體親和力較小，臨床主要用于治療非典型性精神病。 對于布南色林的合成，已見報道的工藝路線如下： 1、路線1 :以對氟苯甲酸甲酯為起始原料，首先與乙腈反應制備對氟苯甲酰乙腈， 在多聚磷酸中反應制備3- (4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺，隨后對甲苯磺酸催化下與環辛酮反 應、苯膦酰二氯進行氯化，最后與N-乙基哌嗪對接制得目標產品布南色林，反應路線如下 所示。 2、路線2 :以對氟苯甲酰乙腈為起始原料，在多聚磷酸存在下與環辛酮進行環合 反應，隨后用三氯氧磷進行氯化，最后與N-乙基哌嗪反應制得目標產物布南色林。 對于路線1 :該反應路線較長，且3-(4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺與環辛酮關環反 應的收率很低，工業生產中很難控制成本。 對于路線2 :該路線反應步驟較少，但文獻報道的收率很低，成本較高，有待進一 步優化。而且目前已見報道的研究工作均是在實驗室條件下進行的小試探索，與工業化生 產尚有較大差距。 為了能夠規模化的生產高純度、低成本的布南色林，在現有文獻的基礎上，我們對 布南色林的制備工藝進行了優化、改進。 專利技術目的 本專利技術的目的是提供一種簡單、可靠、經濟的。
技術實現思路
本專利技術提供了一種簡單、可靠、經濟的，通過該方法， 能夠制備并精制出純度在99. 5%以上、單一雜質在0. 1 %以下的布南色林。 本專利技術提供的制備方法包括以下步驟： 1)將式（V)化合物與式（IV)化合物在多聚磷酸/磷酸/DMF體系中進行合環反 應，得式（III)化合物； 2)將式（III)化合物與氯化劑苯膦酰二氯反應得到式（II)化合物； 3)式（II)化合物與乙基哌嗪對接得到式⑴化合物。 本專利技術還進一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（III)化合物的反 應體系中加入酸的方法，可以明顯改善體系的攪拌效果，酸可以是磷酸、冰醋酸、草酸、甲 酸、苯甲酸等，首選磷酸； 本專利技術還進一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（III)化合物所采 用的溶劑為乙酸乙酯、乙腈、THF、DMF等，首選DMF; 本專利技術還進一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（III)化合物的反 應溫度范圍為100-120°C，首選范圍為105-1KTC; 本專利技術還進一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（III)化合物粗品 的精制，溶劑可以選擇正己烷、乙醇、異丙醇、甲醇等，首選異丙醇； 本專利技術還進一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（II)化合物粗品的 精制，溶劑可以選擇乙醇、正己烷、異丙醇、甲苯等，其中首選乙醇； 本專利技術還進一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（I)化合物粗品的 精制，溶劑可以選擇甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、乙酸乙酯、乙腈等，首選異丙醇。【具體實施方式】 以下的實施例在于詳細說明本專利技術，而非限制本專利技術。 實施例1 將15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反應器中，啟動攪拌，體系升溫至55~60°C， 分批加入1500g對氟苯甲酰乙腈，繼續攪拌lOmin，分批加入667g環辛酮，保溫30min后， 加熱，使體系溫度升高至105~11(TC，跟蹤反應，2. 5h后，補加167. 5g環辛酮，繼續反應 約1. 5h，再次補加環辛酮167. 5g，跟蹤反應至原料反應完全，冷卻反應體系并維持溫度在 80~90°C之間，緩慢滴加13. 5LDMF，滴畢，將反應液倒入300L水中，攪拌，30min后，加入 石油醚1L，有黃色固體析出，繼續攪拌lh，過濾，石油醚洗滌濾餅，干燥，得到900. 5g固體， 加入1L異丙醇精制，得到868. 6g黃色固體，總收率為40. 4% (以環辛酮計算），純度大于 95% ； 實施例2 將15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反應器中，啟動攪拌，體系升溫至55~60°C， 分批加入1500g對氟苯甲酰乙腈，繼續攪拌lOmin，分批加入667g環辛酮，保溫30min后， 加熱，使體系溫度升高至115~120°C，跟蹤反應，2.5h后，補加167. 5g環辛酮，繼續反應 約1.5h，再次補加環辛酮167. 5g，跟蹤反應至原料反應完全，冷卻反應體系并維持溫度在 80~90°C之間，緩慢滴加13. 5LDMF，滴畢，將反應液倒入300L水中，攪拌，30min后，加入 石油醚1L，有黃色固體析出，繼續攪拌lh，過濾，石油醚洗滌濾餅，干燥，得到853. 8g固體， 加入1L異丙醇精制，得到821. 3g黃色固體，總收率為38. 2%(以環辛酮計算），純度大于 95%； 實施例3 將15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反應器中，啟動攪拌，體系升溫至55~60°C，分 批加入1500g對氟苯甲酰乙腈，繼續攪拌lOmin，分批加入667g環辛酮，保溫30min，加熱， 使體系溫度升高至105~1KTC，跟蹤反應，2. 5h后，補加167. 5g環辛酮，繼續反應約1. 5h， 再次補加環辛酮167. 5g，跟蹤反應至原料反應完全，冷當前第1頁1 2 本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種制備高純度的布南色林的方法，其特征包括以下步驟：?1)將式(V)化合物與式(IV)化合物在多聚磷酸/磷酸/DMF體系中進行合環反應，得式(III)化合物；?2)將式(III)化合物與氯化劑苯膦酰二氯反應得到式(II)化合物；?3)式(II)化合物與乙基哌嗪對接得到高純度的式(I)化合物。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：高雪松，沈剛，趙鵬，杜紅麗，劉明，
申請(專利權)人：高瑞耀業北京科技有限公司，高拓耀業北京科技有限公司，天津華津制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：北京;11