治療癌癥的基于噻噸酮的自噬抑制劑療法制造技術

本說明書提供包含基于噻噸酮的自噬抑制劑和/或癌癥治療自噬誘導化合物的組合物、包含這些組合物的藥物試劑盒以及使用這種化合物、組合物和試劑盒來治療癌癥的方法。此外，本說明書提供使用基于噻噸酮的自噬抑制劑和放射治療來治療癌癥的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】治療癌癥的基于噻噸酮的自噬抑制劑療法優先權要求依據美國法典第35篇第119條(e)款，本專利申請要求2010年3月8日提交的美國臨時專利申請序列第61/131，736號的優先權，該臨時申請據此以引用的方式整體并入本文。引言在美國，癌癥是死亡的第二主要原因，在1998年估計有1，228，600例新病例和564，800例死亡。在過去50年中，癌癥死亡率持續增加，其主要原因是由吸煙導致的肺癌死亡率的大幅上升。癌癥發生在所有年齡的人口中，在超過45歲的人口中其發生顯著增多。然而，癌癥是美國35歲和65歲之間人口死亡的主要原因，并且是美國15歲以下兒童中非 意外死亡的主要原因。男性因癌癥的死亡率高于女性，在任何主要人種中黑人的癌癥死亡率最高。在美國，男性罹患癌癥的終身風險約為二分之一，而女性的終身風險約為三分之一。隨著預期因心臟病和中風的死亡的持續減少，到2010年癌癥將成為全美洲人口死亡的總體主要原因。盡管惡性腫瘤的最初表現可能是癥狀或放射影像異常，但癌癥的診斷通常還需要由病理學家進行組織活檢標本的組織學檢查。一經診斷，通常通過手術、化學治療、放射治療或祀向治療(例如免疫治療、激素治療或血管生成抑制劑治療)來治療癌癥。治療的選擇取決于腫瘤的位置與等級和疾病的階段，以及患者的一般狀態(活動狀態)。此外，兩種或更多種這些類型的癌癥治療可被同時聯合或相繼使用，這取決于癌癥的類型或階段。盡管治療的目標是完全去除癌癥而不損傷身體的其它部位，但當前治療癌癥的方法成果有限。就手術而言，這部分地由于個體或少量癌細胞傾向侵入鄰近組織或轉移至遠處部位，從而限制了局部手術治療的效果。化學治療和放射治療的效果通常受對身體正常組織的毒性或損傷的限制。因此，可提供更有效的癌癥治療的化合物、組合物和方法將是非常可取的。此夕卜，可治療目前沒有治療方法的特定的癌癥類型的化合物、組合物和方法也將是非常可取的。自噬(巨自噬或自噬作用)，是一個分解代謝過程，通過該過程細胞通過溶酶體機構將受損的、多余的或其它不需要的細胞質的組分(包括蛋白質和細胞器)降解。在營養剝奪、代謝應激或微環境條件下誘導該降解途徑(嚴格調控的過程)以確保能量平衡、清除受損蛋白質和適應應激。自噬在正常細胞生長和發育中起到一定作用，幫助維持細胞組分的合成和降解之間的平衡。此外，在代謝應激期間該過程提供可用作替代能量來源的分解產物以維持內環境穩定和活力。因此，在營養缺乏的情況下，自噬起到細胞保護的作用。自噬過程包括細胞的部分細胞質包裹于雙膜結合空泡(稱為自噬體或自噬空泡)中，將包括蛋白質和細胞器的組分與細胞質的其余部分隔開。由小膜結構伸長形成的自噬體稱為自噬體前體。該形成是由III型磷酸肌醇3-激酶和自噬相關基因(Atg)6(亦稱為Beclin-I)啟動的。這些自噬體前體的擴增需要產生自噬調節器的修飾的復合物的兩種泛素樣連接系統的參與。其中一種包括ATG12-ATG5-ATG16復合物與LC3/ATG8和ATG4蛋白酶復合物的結合，另一種包括磷脂酰乙醇胺(PE)與LC3/ATG8和ATG4蛋白酶復合物的結合。然后發生核化、延伸、脫殼(uncoating)以完成自曬體的形成。然后自曬體的外膜與溶酶體在細胞質中融合形成自溶酶體或自噬溶酶體，其中它們的組分經酸性溶酶體水解酶降解。自噬激活的最終結果主要取決于細胞環境和應激誘導信號的強度和持續時間。細胞質和細胞器的分解產物(包括氨基酸、脂質核酸和糖)通過通透酶由溶酶體輸出至細胞質。細胞將這些細胞分解產物作為基本成分用于大分子合成或用于維持能量平衡。因此，自噬是細胞再循環和將營養再分配至更加必須的細胞過程的主要機制。通過降解受損的或衰老的細胞組分例如去極化線粒體和非折疊蛋白質，自噬還在蛋白質和細胞器質量控制中起作用。蛋白質和細胞器通過自噬的周轉對于阻止衰老的和受損的細胞組分的毒性積累以維持內環境穩定是至關重要的。自噬作為新的細胞保護機制出現，其在代謝應激和低氧的條件下增加腫瘤細胞存活并且避免化學治療、放射治療或靶向治療誘導的細胞死亡。例如，特別是在低氧和營養耗 竭的環境下，侵襲性癌癥依靠自噬來支持代謝以維持腫瘤細胞存活。此外，當除去應激時自噬使少量休眠的腫瘤細胞產生恢復細胞增殖的能力。自噬從而使癌細胞具有耐受應激，甚至耐受治療應激的適應性，并且在條件更有利時恢復生長。由自噬提供的該應激存活、休眠和再生的過程可能是實現成功的癌癥治療的主要障礙。此外，癌癥治療(諸如，例如，化學治療、靶向治療和放射治療)的主要方面是通過細胞凋亡、壞死或細胞死亡的其它形式對腫瘤細胞施加的足以殺死細胞的損傷。在腫瘤微環境中除內在的代謝應激以外，治療增大細胞應激并啟動自噬。因此，通過提供保護作用以限制腫瘤壞死和炎癥和減輕響應代謝應激和治療誘導的細胞凋亡的腫瘤細胞中的基因組損傷，自噬使腫瘤細胞的存活延長。由于自噬是腫瘤細胞用以耐受代謝應激的存活途徑，自噬抑制劑預期可用于癌癥治療。自噬抑制劑特別引人注目，因為它們能標靶低氧腫瘤區域中的那些治療抵抗的，特別是放射抵抗的腫瘤細胞。此外，轉移過程中的腫瘤細胞可能特別依賴于自噬，其支持在早期發展和輔助設置(adjuvant setting)中消除自噬的方法。特別有用的癌癥治療將會是抑制自噬降解以增強常規化學治療的功效的劑的使用，其通常激活自噬途徑。自噬抑制劑的加入預期將增強這些劑的細胞毒性。例如，用自噬抑制劑治療可能會提高誘導細胞凋亡的化學治療在人癌癥患者中的功效。因此，針對用自噬抑制劑阻斷自噬介導的存活的癌癥治療可能是極具價值的。盡管鑒定自噬的關鍵抑制劑是非常可取的，但目前缺少特定標靶自噬途徑的劑。本說明書提供與化學治療化合物或放射組合的自噬抑制劑，其在廣譜癌癥的治療中誘導自噬，導致協同有益作用。專利技術概要因此，本說明書的方面公開基于噻噸酮的自噬抑制劑。有用的基于噻噸酮的自噬抑制劑包括但不限于I- ((2- (二乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基噻噸-9-酮、I- (2- 二乙氨基乙氨基)-4-(羥甲基)-9-噻噸酮、N-氨基]-9-氧代-9H-噻噸-4-基]甲基]甲磺酰胺、其吲唑類似物或其鹽。本說明書的其它方面公開癌癥治療自噬誘導化合物。這種化合物的非限制性實例包括三氧化二砷、依托泊苷(etoposide)、雷帕霉素、組蛋白脫乙酰酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、他莫昔芬、替莫唑胺、伊馬替尼、硼替佐米組蛋白脫乙酰酶抑制劑。有用的組蛋白脫乙酰酶抑制劑包括但不限于異羥肟酸類組蛋白脫乙酰酶抑制劑或苯甲酰胺類組蛋白脫乙酰酶抑制劑。這種抑制劑的非限制性實例包括(2E，4E，6R)-7-(4-二甲氨基苯基)-N-羥基-4，6- 二甲基-7-氧代庚-2，4- 二烯酰胺、N-羥基-N’ -苯基辛二酰胺、4- 二甲氨基-N- (6-羥基氨基甲酰基己基)-苯甲酰胺、N-羥基-3- 苯甲酰胺、(2E)-3--N-羥基丙烯酰胺、((E)-N-羥基-3-氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺、(E)-N-羥基-3-甲基]苯基]丙_2_烯酰胺、N- (2-氨基苯基)-N’ -苯基-辛二酰胺、4- (2-氨基苯基氨基甲酰基)芐基氨基甲酸酯、4-乙酰氨基-N- (2-氨基苯基)苯甲酰胺、N- (2-氨基苯基)-4- 甲基]苯甲酰胺、3 -( 二甲氨基甲基)-N-乙本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S·T·納羅奇，J·S·卡魯，G·瑞迪，
申請(專利權)人：斯派克托姆制藥公司，
類型：
國別省市：