靶向VEGF和/或HIF途徑、用于治療中耳炎的化合物如索拉非尼或瓦他拉尼制造技術

本發明專利技術提供了靶向VEGF和/或HIF途徑、用于治療和/或預防受試者的中耳炎的化合物。本發明專利技術還提供了包含這樣的化合物的藥物組合物，以及治療和/或預防受試者的中耳炎的方法，其包括向所述受試者給藥這樣的化合物或藥物組合物的步驟。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用于治療和/或預防受試者的中耳炎的化合物。
技術介紹
中耳炎(0M)，一種中耳(ME)的炎癥，是兒童中聽力損傷的最常見的原因，潛在地引起語言延緩、學習和行為破壞。嬰兒和兒童中的急性OM (AOM)最經常地與涉及肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)和粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhal is)的細菌感染相關。約40%的兒童在AOM后I個月具有ME積液，到AOM后3 個月，僅約10%的仍有ME積液。這種沒有感染癥狀的持續滲出性OM被稱為滲出性中耳炎(OME)0 OME在1-3歲兒童中是非常常見的，發病率為10-30%，到四歲的累積發生率為80%。患有OME的某些兒童接著發生慢性0M，伴有并發癥例如鼓膜內陷囊袋、聽骨鏈的侵蝕、膽脂瘤、慢性化膿性OM或耳漏(鼓膜穿孔和排膿)。這種疾病的高流行性以及其復發性和慢性特征是在受影響兒童中進行大量鼓膜造孔術(在鼓膜中插入通氣管道或‘孔眼’)的原因。OM仍然是發展中國家的兒童中手術的最常見原因。鼓膜置管術是英國最常見的手術(每年30，000例)。在臨床試驗中，減充血劑、粘液溶解劑、類固醇、抗組胺劑以及抗生素被認為很大程度上是無效的(Lous et al (2005) Cochrane Database Syst. Rev. CD001801 )。因而對OM和OME存在著新的醫學治療的臨床需求。附圖說明附圖I. Junbo 小鼠中耳的缺氧。比例尺A, B, C=50 μ m ；D=100 μ m, G=20 μ m ；F=IOO μ m。(A)Jbo/+小鼠用60mg/kg哌莫硝唑(PIMO)體內標記3h,箭頭指示上皮、結締組織纖維細胞、巨噬細胞；顳下頜骨、增厚的發炎的粘膜中的缺氧、滲出液含有泡沫狀巨噬細胞(πιΦ)和多形核細胞(PMN)的混合物。利用抗-PIMO抗體的免疫組織化學。注意*裂隙是通過組織處理人工產生的。(B) PIMO標記的WT小鼠，正常的薄粘膜沒有被染色。(C)未標記的患有OM的Jbo/+小鼠是抗-PMO抗體的陰性對照。(D)泡沫狀ι Φ中的缺氧。(E)Jbo/+小鼠中標記PMO的時間過程。該指數對以下類別的每一個中的陽性標記細胞進行評分管腔、粘膜上皮以及粘膜結締組織內的炎性細胞。柱形圖的柱條是平均值土 SEM。4 周組大小 η = 8，7-8 周組 η = 10，13-15 周組 η = 5，31-37 周組 η = 7。(F)WT小鼠中的咽鼓管上皮中的缺氧清晰地區分于鄰近的鼻咽上皮。(G)Jbo/+小鼠的耳滲出液細胞學用大鼠抗小鼠F4/80 mAb和PMN染色的泡沫狀ηιφ。附圖2. Jbo/+耳液體的FACS分析。對于PMO (缺氧)，來自哌莫硝唑標記的Jbo/+小鼠的中耳WBC用Ly6G和Ly6C(PMN標志物)染色、以及用膜聯蛋白V (Annexin V)(細胞凋亡標志物)染色。PMN群體用Ly6G和Ly6C信號來門選。群體(I)含氧量正常的活的PMN，(2)缺氧的活的PMN，(3)缺氧的凋亡的PMN。以IoglO熒光軸校準。附圖3. Jbo/+小鼠中Hif-I α白勺Western印跡。泳道I Jbo/+ 骨髓 PMN。泳道2 Jbo/+中耳WBC顯示Hif-I α陽性條帶。實驗獨立地進行三次，得到相同的結果。附圖4. Jbo/+小鼠的中耳的基因表達。Jbo/+中耳WBC的4周和10周合并樣品的 實時定量PCR，相對于4周Jbo/+血液WBC的來顯示。柱形圖的柱條是三次重復測試的平均的倍數增加(或Vegfa和Eviln= 10)。誤差線是相對定量(RO)最小和最大值，代表了 Λ循環閾值的SEM。附圖5.用ΡΤΚ787/ΖΚ 222584治療Jbo/+小鼠降低了中耳內的炎性改變。用50mg/kg或75 mg/kg的藥物治療WT和Jbo/+小鼠4周，假治療的對照Jbo/+組接受單獨的載體。在50 mg/kg試驗(a)中發炎的粘膜是更薄的。與相應的假治療對照相比，在兩種試驗中，藥物治療的組具有更少的血液(b)和淋巴管(c);與對照相比，在75mg/kg治療的Jbo/+小鼠中粘膜淋巴管是較少膨脹的。在50mg/kg試驗中，WT組大小是n=8 Jbo/+藥物組n=15 ；Jbo/+假治療組n=13。在75mg/kg試驗中，WT組n=8 ；Jbo/+藥物組n=15 ; Jbo/+假治療組n=15。柱形圖柱條是平均值土s. e. m。雙尾Studentt-檢驗。附圖6.用VEGF受體抑制劑和HSP90抑制劑17-DMAG治療Junbo小鼠減緩聽力損失。(A)在用BAY 43-9006的15天治療中，按照分貝(dB)的聽覺腦干反應(Λ ABR)的改變(WT組、假治療組、藥物組分別為η=5、11、11);(Β)用SU-11248治療28天的AABR (WT組、假治療組、藥物組n=10、15、15) ;(C)用ΡΤΚ787治療21天的AABR (WT組、假治療組、藥物組 n=9、13、15) ;(D)用 PTK787 治療 28 天的 AABR (WT 組 n=40，假治療組 n=60，PTK787 組n=30) ； (E)用 17-DMAG 治療 28 天的 AABR (WT 組 n=9,假治療組 n=15,17-DMAG 組 n=15)。在每個試驗中，對藥物治療的反應與假治療對照相比較。直方圖柱條是平均值土SEM。單尾Mann Whitney U 檢驗。
技術實現思路
利用慢性OM的小鼠模型，本專利技術人展現了處于OM中的發炎的中耳是低氧的環境，且存在著缺氧誘發因子(HIF)的誘導。他們還顯示了血管內皮生長因子(VEGF)受體以及HIF的抑制劑能夠降低這樣的小鼠模型中的聽力損失和中耳粘膜的炎性改變。靶向HIF-VEGF信號途徑提供了預防和/或治療OM的吸引人的治療選擇。因而，在第一個方面中，本專利技術提供了靶向VEGF和/或HIF途徑、用于治療和/或預防受試者的中耳炎的化合物。在本專利技術的這個方面的第一個實施方式中，所述化合物靶向VEGF和VEGFR (血管內皮生長因子受體)之間的相互作用。在這個實施方式中，所述化合物可以是VEGF受體抑制劑，例如，瓦他拉尼(vatalanib)、舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)。或者，所述化合物可以是抗VEGF抗體或抗VEGF肽。在本專利技術的這個方面的第二個實施方式中，所述化合物抑制HIF途徑。在這個實施方式中，所述化合物可以通過使HIF不穩定來起作用。例如，所述化合物可以抑制HIF蛋白侶伴HSP90。這樣的化合物的一個實例是17-DMAG。在第二個方面中，本專利技術提供了用于治療和/或預防受試者的中耳炎的藥物組合物，其包含根據本專利技術的第一個方面的化合物。本專利技術的進一步的方面涉及(i)根據本專利技術的第一個方面的化合物在制備用于治療和/或預防中耳炎的藥物組合物中的用途；以及(ii) 一種治療和/或預防受試者的中耳炎(OM)的方法，其包括向所述受試者給藥 根據本專利技術的第一個方面的化合物、根據本專利技術的第二個方面的藥物組合物、或根據本專利技術的第三個方面的試劑盒的步驟。專利技術詳述中耳炎(OM)中耳炎是中本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：MT奇斯曼，SDM布朗，
申請(專利權)人：醫療研究局，
類型：
國別省市：