本發明專利技術公開了一種螺甾堿烷型糖苷生物堿匯聚式化學合成方法，該方法包括如下步驟：(a)將3-位羥基用硅基或酰基保護的螺甾皂苷元(II)轉化為相應的16-乙酰氧基-22-羰基-26-羥基膽甾烷(III)；(b)3-位羥基用硅基或酰基保護的16-乙酰氧基-22-羰基-26-磺酸酯膽甾烷的制備(IV)；(c)3-位羥基用硅基或酰基保護的16-乙酰氧基-22-羰基-26-疊氮基膽甾烷的制備(V)；(d)螺甾堿烷型皂苷元(VI)的制備；(e)酰基保護螺甾堿烷型糖苷生物堿的制備(VII)；(f)螺甾堿烷型糖苷生物堿(I)的制備。本發明專利技術的制備方法工藝簡單，收率高，具有較強的實用價值。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物合成領域，涉及一種螺留糖苷生物堿的匯聚式化學合成方法。
技術介紹
螺留堿烷型糖苷生物堿是一類重要的植物次生代謝產物，主要分布在茄科的茄屬和番茄屬的植物如龍葵、茄子、番茄和馬鈴薯等中。螺留堿烷型糖苷生物堿由具有氧-氮螺癸烷的E/F環的C27螺留堿烷型皂苷元(如澳洲茄胺、番茄胺和番茄烯胺等)和寡糖鏈(如馬鈴薯三糖、茄三糖等)組成。澳洲茄堿、澳洲茄邊堿和番茄堿等是螺留堿烷型糖苷生物喊的典型代表(Lee, K.-R.；Kozukue, N.；Han, J.-S.；Park, J.-H.；Chang, E.-Y.；Baek,E.-J.；Friedman, M.J.Agric.Food Chem.2004,52,2832-2839)。從Solunum sodomaeum分離得到的澳洲爺堿和澳洲爺邊堿能夠有效地治療惡性皮膚腫瘤，包括基底細胞癌和鱗狀細胞癌(SCC) (Cham，B.E.；Gilliver, M.；ffilson,L.Planta Med.1987，53，34-36)。1991年，以澳洲茄堿和澳洲茄邊堿為主要成分的藥膏-Curaderm在澳大利亞被批準上市。研究表明該藥分別能以83.3%、83.3%和100%效率抑制基底細胞癌、鱗狀細胞癌和日光角化病，并且治愈的患者在接下來的5年時間內沒有復發(Cham, B.E.；Daunter, B.；Evans, R.Cancer Lett.1991,59,183-192.)。由澳洲爺胺和澳洲爺邊堿組成的Coramsine,在腫瘤細胞體外實驗、整體動物實驗以及在腫瘤患者身上，均顯示出抗腫瘤作用，已被GASAS批準用于治療晚期癌癥患者，是Solbec公司的主打抗腫瘤產品(MiIlward, M.；Powell, A.；Tyson, S.；Daly, P.；Ferguson, R.；Carter,S.J.Clin.0ncol.2005，23，218s.)。番茄堿作為一種皂素佐劑，已用于預防兔熱病和抗癌方面的研究(Morrow, ff.J.ff.；Yang, Y.-ff.；Sheikh, N.A.Vaccine2004，22，2380-2384.)。澳洲爺堿、澳洲爺邊堿和番爺堿還具有抗病毒的活性(Chataing, B.；Concepcion, J.L.；deCristancho, N.B.；Usubillaga, A.Rev.Facul.Farm.1999,32,18-25)。目前使用的糖苷生物堿主要通過分離提取或天然產物的降解來獲得。然而，由于植物中糖苷生物堿的伴生現象和結構的類似性，使它們的分離純化困難，且含量低。因此，亟需發展經濟、高效的螺留堿烷型糖苷生物堿制備方法，以獲得結構明確的化合物，從而對其進行深入的作用機制研究和新型藥物的研發。化學合成無疑是解決這一困境的優選手段之一.盡管國內外多個小組對澳洲茄胺及其它螺留堿烷型皂苷元的合成進行了報道，但其糖苷的合成報道并不多。Paczkowski利用 Koenigs-Knorr 方法，合成了澳洲爺胺單糖苷(Paczkowski, C.；ffojciechowski,Z.A.Phytochemistry 1994, 35,1429-1434)。婁紅祥等制備了澳洲爺胺的3位鼠李糖苷(婁紅祥，高健，王燕燕，李霞，薛霞中國專利技術專利，201010286853.8) ;2003年，Lawson等借助亞砜苷和溴苷的糖苷化方法，以澳洲茄胺作為受體，完成了澳洲茄堿的合成(Lawson，C.John, ff.-ff.!Alexander，C.2005，WO PatentOO5449)。歐洲專利對澳洲茄邊堿的合成進行了報道。最近，杜宇國小組采用硫苷和溴苷糖苷化方法合成了澳洲茄邊堿(Wei, G.；ffang, J.；Du, Y.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2930-2933 ；ffei,G.；ffei, D.；Du, Y.Sin.China.Chem.2012，55，1247-1251 ;魏國華，杜宇國中國專利技術專利，201010608498.1和201110088831.5)。使用重金屬銀鹽(如三氟甲磺酸銀)作為糖苷化反應的促進劑和采用效率低的逐步合成策略是這些方法的不足。因此，發展高效的合成方法具有重要的應用價值，本專利技術提供一種簡潔、高效、立體選擇性制備螺留堿烷型糖苷生物的匯聚式合成方法。
技術實現思路
本專利技術的目 的之一是提供以螺留堿烷型皂苷元和多種寡糖三氯亞胺酯為原料合成螺留堿烷型糖苷生物堿的方法。本專利技術所合成的螺留堿烷型糖苷生物堿結構如下所示:權利要求1.螺留堿烷型糖苷生物堿的合成方法，其特征在于所述的螺留堿烷型糖苷生物堿(I)的結構通式如下所示:2.如權利要求1所述的螺留堿烷型糖苷生物堿的合成方法，其特征在于酰基為C2-C6的直鏈或支鏈脂肪族酰基或C6-Cltl的芳香酰基；優選的是乙酰基、氯乙酰基、特戊酰基、4-羰基戊酰基、2-氯-2-甲基-丙酰基、苯甲酰基、鄰疊氮甲基苯甲酰基、2-(2-硝基苯基)-乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基。3.如權利要求1所述的螺留堿烷型糖苷生物堿的合成方法，其特征在于硅基為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基等構成的二取代娃基，優選的是叔丁基~■甲基娃基、叔丁基_■苯基娃基。4.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的螺留皂苷元是薯蕷皂苷元、雅姆皂苷元、替告皂苷元、新替告皂苷元、海柯皂苷元、新海柯皂苷元、知母皂苷元中的一種。5.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的還原劑為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基構成的三價膦化合物，優選的是三甲基膦、三苯基膦。6.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的催化氫化還原條件是由5-10%Pd/C或20% Pd(OH)2/C或Lindlar催化劑或Raney-Ni與H2或甲酸銨組成。7.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的路易斯酸或質子酸是三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸銀、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸銦、三氟甲磺酸、或高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸、二(三氟甲磺酰)亞胺、Si02-H2S04、SiO2-HClO4, SiO2-HOTf中的一種或它們的混合物。8.如權利要求1所述的合成方法，所述的脫水劑是3A、4 A、5 A分子篩或AW-300分子篩或無水硫酸鈉、無水硫酸鈣、無水硫酸銅、無水硫酸鎂中的一種或者它們的混合物。9.如權利要求1所述的合成方法，所述的堿指氫氧化物、氫化物或碳酸鹽等無機堿或叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁基鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、甲氧基鎂、吡啶、4-N，N- 二甲基吡啶、2，6- 二甲基吡啶、 2，4，6-三甲基吡啶、四丁基氟化銨。全文摘要本專利技術公開了一種螺甾堿烷型糖苷生物堿匯聚式化學合成方法，該方法包括如下步驟(a)將3-位羥基用硅基或酰基保護的螺甾皂苷元(II)轉化為相應的16-乙酰氧基-22-羰基-26-羥基膽甾烷(III)；(b)3-位羥基用硅基或酰基保護的16-乙酰氧基-22-羰基-26-磺酸酯膽甾烷的制備(IV)；(c)3-位羥基用硅基或酰本文檔來自技高網...
【技術保護點】
螺甾堿烷型糖苷生物堿的合成方法，其特征在于所述的螺甾堿烷型糖苷生物堿(I)的結構通式如下所示：其中，虛線表示5，6位之間是單鍵或雙鍵，并其為單鍵時，5位氫原子是α或β構型；通式(I)曲線表示27位甲基處于平伏鍵或直立鍵；當X1＝NH，X2＝CH2，25位碳的絕對構型是R，或當X1＝CH2，X2＝NH，25位碳的絕對構型是S；R1是由β?D?吡喃葡萄糖(β?D?Glcp)、β?D?吡喃半乳糖(β?D?Galp)、β?D?吡喃甘露糖(β?D?Manp)、α?D?吡喃甘露糖(α?D?Manp)、β?L?吡喃甘露糖(β?L?Manp)、α?L?吡喃甘露糖(α?L?Manp)、β?D?吡喃木糖(β?D?Xylp)、β?D?吡喃氨基葡萄糖(β?D?GlcNACp)、α?L?吡喃鼠李糖(α?L?Rhap)、α?D?吡喃鼠李糖(α?D?Rhap)、β?D?吡喃/呋喃阿拉伯糖(β?D?Araflp)、α?D?吡喃/呋喃阿拉伯糖(α?D?Araflp)、α?L?吡喃/呋喃阿拉伯糖(α?L?Araflp)、β?L?吡喃/呋喃阿拉伯糖(β?L?Araflp)、α?L?吡喃巖藻糖(β?D?Fucp)、β?D?吡喃葡萄糖醛酸(β?D?GlcAp)和/或β?D?吡喃半乳糖醛酸(β?D?GalAp)單糖組成的聚合度為2?8的鏈狀或分枝型的寡糖基；R1優選的是α?L?Rhap?(1→4)?[α?L?Rhap?(1→2)]?β?D?Glcp；β?D?Glcp?(1→3)?[α?L?Rhap?(1→2)]?β?D?Galp；α?L?Araf?(1→4)?[α?L?Rhap?(1→2)]?β?D?Glcp；α?L?Arap?(1→4)?[α?L?Rhap?(1→2)]?β?D?Glcp；β?D?Xylp?(1→4)?[α?L?Rhap?(1→2)]?β?D?Glcp；α?D?Manp?(1→4)?[α?D?Manp?(1→2)]?β?D?Glcp；α?D?Rhap?(1→4)?[α?D?Rhap?(1→2)]?β?D?Glcp；α?L?Manp?(1→4)?[α?L?Manp?(1→2)]?β?D?Glcp；{α?L?[α?L?Rhap?(1→4)]?Rhap?(1→4)}?[α?L?Rhap?(1→2)]?β?D?Glcp；{α?L?[β?D?Xylp?(1→4)]?Rhap?(1→4)}?[α?L?Rhap?(1→2)]?β?D?Glcp；{β?D?Xylp?(1→3)?[α?L?Rhap?(1→2)]?β?D?Glcp?(1→4)}?β?D?Galp；α?L?Rhap?(1→2)?β?D?Glcp；α?D?Manp?(1→2)?β?D?Glcp；α?D?Rhap?(1→2)?β?D?Glcp；α?L?Manp?(1→2)?β?D?Glcp；其特征在于該方法包括如下步驟：其中，R2是硅基或酰基；R3是磺酰基；R4是酰基保護的寡糖基R1；反應方程式中的曲線表示取代的甲基處于平伏鍵或直立鍵；(a)化合物(III)的制備在溶劑中，螺甾皂苷元(II)在路易斯酸或質子酸促進下與乙酸酐在?78?50℃條件下反應0.1?2小時，得到相應的16?乙酰氧基?22?羰基?26?羥基膽甾烷(III)；其中，R2是硅基或酰基；螺甾皂苷元(Ⅱ)與路易酸和乙酸酐的摩爾比為1∶(1.0?10.0)∶(3.0?10.0)；(b)化合物(IV)的制備在溶劑中，化合物(III)在堿存在下與磺酰化試劑于?78?150℃反應，得化合物(IV)，其中，化合物(IH)與磺酰化試劑的摩爾比為1.0∶(1.0?3.0)；R3為磺酰基；(c)化合物(V)的制備化合物(IV)在溶劑中與疊氮化試劑在?78?150℃反應，得化合物(V)；化合物(IV)與疊氮化鈉的摩爾比為1.0∶(1.0?3.0)；(d)化合物(VI)制備在堿存在下，在溶劑中于?78?150℃條件下脫除化合物(V)中R2和乙酰基保護基，接著用還原劑或催化氫化還原條件下，在1?100個氣壓下于0?100℃將疊氮還原，形成氧?氮螺癸烷結構，得到化合物(VI)；堿與化合物(V)的摩爾比為(0.1?5.0)∶1.0；還原劑與化合物(V)的摩爾比為(0.1?10.0)∶1.0；催化氫化所需的催化劑與化合物(V)的重量比為(0.1?100.0)∶1.0；(e)化合物(VII)的制備在溶劑中和脫水劑的存在下，于?78?150℃，以路易斯酸或質子酸為促進劑，化合物(VI)與酰基保護的寡糖三氯亞胺酯給體反應1?48小時，得化合物(VII)；其中，化合物(VI)與寡糖三氯亞...
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：李明，王鵬，彭雁南，陳朋偉，
申請(專利權)人：中國海洋大學，
類型：發明
國別省市：
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