β-咔啉類生物堿衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了一類β-咔啉類生物堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備阿爾茨海默、唐氏綜合癥和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類β -咔啉類生物堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備阿爾茨海默、唐氏綜合癥 和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
Public Library of Science (PLoS) One.雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，β -咔啉類生物堿有希望開發(fā)成可阻止或至少減緩阿爾茲海默癥、唐氏綜合癥和帕金森病引起的進(jìn)行性虛弱無力效應(yīng)的治療藥物。這類生物堿之一，一種名為去氫駱駝蓬堿(harmine)的物質(zhì)可以抑制DYRKlA蛋白活性，DYRKlA蛋白在包括本專利技術(shù)的多項(xiàng)研究中被證實(shí)與tau蛋白磷酸化有關(guān)。tau蛋白磷酸化過程可以斷開大腦細(xì)胞或神經(jīng)元間的聯(lián)系，這種現(xiàn)象已被TGen以往進(jìn)行的研究證實(shí)與阿爾茲海默癥有關(guān)(Frost D, Meechoovet B, Wang T, et al.PLoS ONE,2011,6(5): el9264.)。在這項(xiàng)研究中，實(shí)驗(yàn)室檢測顯示去氫駱駝蓬堿和一些其它β -咔啉類生物堿可以“有效的”減低三種形式的磷酸化tau蛋白的表達(dá)水平，抑制DYRKlA在與tau病理相關(guān)的多個位點(diǎn)對tau蛋白磷酸化的調(diào)節(jié)能力(Liu F7Liang Z, Wegiel J, et al.FASEB J，2008，22(9): 3224-33)。Tau蛋白在神經(jīng)元微管橋形成中起著重要的作用。這些微管橋可以使神經(jīng)元突觸像電腦線路板一樣連接起來，使大腦細(xì)胞之間建立起相互聯(lián)系。TGen神經(jīng)變性研究中心主任Travis Dunckley博士說:“ β -咔啉類生物堿對DYRKlA的藥理抑制作用為改變阿爾茲海默癥有關(guān)Tau蛋白病理行為的發(fā)生和進(jìn)展提供了一種藥物治療的希望。”這些生物堿具有抗氧化作用，已被證明可以保護(hù)大腦細(xì)胞抵御神經(jīng)遞質(zhì)過度刺激的影響。在這篇報(bào)道中也提到“這些生物堿是一些植物中含有的天然成分，可以影響多個中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物靶點(diǎn)”。提高DYRKlA蛋白選擇性抑制活性，降低Tau靶點(diǎn)小分子抑制劑的毒副作用，同時(shí)改善其治療效果是一項(xiàng)具有科學(xué)意義和潛在治療價(jià)值的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，以DYRKlA蛋白為靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)也已成為研發(fā)治療阿爾茨海默、唐氏綜合癥和帕金森病相關(guān)藥物的最新重要生長點(diǎn)，國外多個國家級研究小組正在為此進(jìn)行過不懈的努力，雖然也取得了一定成效，但迄今尚無突破性的進(jìn)展。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)首次公開了一類具有DYRKlA蛋白抑制活性的β -咔啉類生物堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法及其醫(yī)藥用途。目前尚未見對此類化合物的任何報(bào)道。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本專利技術(shù)的β -咔啉類生物堿衍生物具有更優(yōu)良的抑制Tau蛋白磷酸化作用，因此，該類化合物可能適用于治療臨床上阿爾茨海默、唐氏綜合癥和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。本專利技術(shù)公開的新化合物是通式1、II和III所示的β -咔啉類生物堿衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽:本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種β?咔啉類生物堿衍生物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述通式Ⅰ的結(jié)構(gòu)：通式Ⅰ中：m=1~6；R代表H、?CH3(CH2)n，其中n=0?5、Ph、3?OHPh、4?OHPh、3,4?OHPh、3,5?OHPh、3,4,5?OHPh、3?OMePh、4?OMePh、3,4?OMePh、3,5?OMePh、3,4,5?OMePh、、、或；R1代表H、F、Cl、CH3、OH、OCH3、CN；R2代表?X(CH2)pY，其中?X=O、NH或CH2，p=0~8，Y=H、OH、NH2、CN、COOH、COOMe、?Cl、?F、OCH3、OCH2CH3、NHCH3或NHCH2CH3；或者R2代表Ph、3?OHPh、4?OHPh、3,4?OHPh、3,5?OHPh、3,4,5?OHPh、3?OMePh、4?OMePh、3,4?OMePh、3,5?OMePh、3,4,5?OMePh、、、、、或者，其中R3=H、OH或者OCH3，R4=H、OH或者OCH3；?或者，R2CO代表L?或D?型丙氨酸、L?或D?型苯丙氨酸、L?或D?型甲硫氨酸、L?或D?型亮氨酸、L?或D?型異亮氨酸、L?或D?型賴氨酸、L?或D?型脯氨酸、L?或D?型谷氨酰胺或者L?或D?型天冬酰胺。187843dest_path_image002.jpg,798208dest_path_image003.jpg,193417dest_path_image004.jpg,70106dest_path_image005.jpg,892568dest_path_image002.jpg,34968dest_path_image003.jpg,233868dest_path_image004.jpg,715796dest_path_image005.jpg,709160dest_path_image006.jpg,525806dest_path_image007.jpg...

【技術(shù)特征摘要】
1.一種β-咔啉類生物堿衍生物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述通式I的結(jié)構(gòu):2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述通式I的結(jié)構(gòu)中的m、R、R1和R2CO選自如下組合:3.—種β -咔啉類生物堿衍生物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述通式II的結(jié)構(gòu):4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述通式II的結(jié)構(gòu)中的R、R1、NHR2CO和XR3選自如下組合: R=，R1= H, NHR2CO = NHCH2CH2CO ，XR3=5.一種β_咔啉類生物堿衍生物化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，具有下述通式III的結(jié)構(gòu):6.如權(quán)利要求5所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述通式III的結(jié)構(gòu)中的^^匕和父選自如下組合:m=2、n=l、R= CH2CHpR1= H、X= NH;或者 m=2、n=2、R= CH3^R1= OCH3、X= NCH3。7.權(quán)利要求1-2所述的β-咔啉類生物堿衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將(S)-2-氨基-3-(6-1^-1!!-吲哚-3-)丙酸與RCHO室溫?cái)嚢?小時(shí)，甲醇中加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，用鹽酸中和到pH為5，得到1-R基-3-羧基-7-R1基-1，2，3，4-四氫β -昨琳； (2)將1-R基-3-羧基-7-R1基-1，2，3，4-四氫β-咔啉溶于甲醇中，在冰水浴下緩慢滴加氯化亞砜，回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)得到1-R基-7-R1基-1，2，3，4-四氫β -咔啉-3-甲酸甲酯； (3)1-R基-7-R1基-1，2，3，4-四氫β-咔啉-3-甲酸甲酯在硫磺下氧化回流反應(yīng)6個小時(shí)，得到1-R基-7-R1基-β-咔啉-3-甲酸甲酯； (4)1-R基-7-R1基-β -咔啉-3-甲酸甲酯與四氫呋喃的混合溶液中加入Boc酸酐，室溫反應(yīng)12h，濃縮，調(diào)pH至2，用乙酸乙酯提取3次，有機(jī)層干燥、濃縮得到1-R基-7-R1基-9-Boc- β -咔啉-3-甲酸甲酯； (5)1-R基-7-R1基-9-Boc-β -咔啉-3-甲酸甲酯...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：楊宇民，凌勇，郭益冰，劉飛，趙亞紅，
申請(專利權(quán))人：南通大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：