1,4-二氫-1,8-奈啶衍生物及其藥物組合物和用途制造技術

本發明專利技術公開了一類1，4-二氫-1，8-奈啶衍生物及其藥物組合物和用途。本發明專利技術的一類1，4-二氫-1，8-奈啶衍生物是一種既能抑制乙酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細胞外鈣通過鈣通道流入細胞的化合物，具有雙重活性，具有重要的潛在治療價值，在制備治療心血管疾病、腦血管疾病或癡呆藥物中有著廣泛的用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及藥物化學領域，特別涉及一類I，4- 二氫-1，8-奈啶類化合物或其藥學上可接受的鹽及包含該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，涉及該類化合物或其藥學上可接受的鹽及包含該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物作為L-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應用，特備是在制備治療心血管疾病、腦血管疾病或癡呆藥物中的用途。
技術介紹
阿爾茨海默病，是一種以慢性、進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，主要病理特征表現為老年斑、神經元纖維纏結和神經元丟失，嚴重影響患者的認知、記憶、語言功能及個人生活能力和情感人格等。目前，世界上較為接受的阿爾茨海默病病理為“膽堿能缺失學說”。學說認為患者大腦內神經遞質——乙酸膽堿的缺失是導致阿爾茨海默病的關鍵原因。膽堿酯酶是生物神經傳導中的一種關鍵性的酶，在膽堿能突觸間，該酶能夠降解乙酰膽堿，終止神經遞質對突觸后膜的興奮作用，保證神經信號在生物體內的正常傳遞。但是乙酰膽堿酯酶由于能夠催化乙酰膽堿的裂解反應，會導致乙酰膽堿缺失，神經信號傳遞失敗，從而影響機體的認知、記憶等功能。目前多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來抑制膽堿酯酶的活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高突觸間隙乙酰膽堿的水平，達到治療阿爾茨海默病的目的。血管性癡呆是由各種腦血管疾病引起的獲得性智能損害綜合征，臨床表現為記憶力、計算力、注意力及執行功能等方面的智能衰退，是僅次于阿爾茨海默病的第二位最常見的癡呆原因。研究人員認為，一種損傷機制為:腦梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病變，導致腦組織容積減少、神經元遲發性壞死，進而引起腦內乙酰膽堿能神經受損，乙酰膽堿釋放減少，逐漸出現記憶障礙、認知障礙、社會和日常生活、活動能力下降。服用乙酰膽堿酯酶抑制劑，能有效地改善患者的認知功能、執行功能和日常生活能力。血管性癡呆患者腦皮質神經元的另一損傷機制是由于腦內鈣內流增加，導致學習和記憶功能下降。如果鈣通道拮抗劑如尼莫地平等進入腦組織，與鈣通道有關的受體可逆地與之結合，從而抑制鈣離子流入神經細胞，就可以提高對缺血的耐受性，擴張腦血管和改善腦供血，保護神經元，有效改善血管性癡呆患者的認知功能。而目前尚無一種既能抑制乙酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細胞外鈣離子通過鈣通道流入細胞的化合物，因此，研發此類化合物，具有重要意義
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種既能抑制乙酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細胞外鈣離子通過鈣通道流入細胞的化合物和藥物組合物及其作為L-型鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應用。為解決上述技術問題，本專利技術提供的技術方案為:一類如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一類如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，式I其中，R選自芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基的環上任選位置被鹵素原子、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基、三鹵烷基、羧基、酰基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環基、C1?C10烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基或C2?C8炔基取代，其中任選兩個位置的取代基可以合起來構成脂肪環、雜環、芳環或雜芳環，所述C1?C10烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基或C2?C8炔基中的任選?CH2?可被一個或兩個以上的?O?、?S?、?SO2?、?C(O)?或/和?NR6?置換，所述C1?C10烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基或C2?C8炔基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、氰基、硝基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜脂環基、氨基、羥基、?NR4R5取代；X為選自?O?，?NR7?；R4和R5獨立選自氫、芳基、雜芳基、C1?C8烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基或C2?C8炔基，或者R4和R5合起來形成一個雜脂環基；R6和R7獨立選自氫、芳基、雜芳基、C1?C8烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基、C2?C8炔基；R1選自氫、羥基、芳基、雜芳基、C1?C8烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基或C2?C8炔基，所述C1?C8烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基或C2?C8炔基中的任選?CH2?可被一個或兩個以上的?O?、?S?、?SO2?、?C(O)?或/和?NR6?置換，所述C1?C8烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基或C2?C8炔基中的任意位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、氰基、硝基、芳基、雜芳基、氨基、?NR4R5取代；R2選自氫、鹵素原子、硝基、氨基、羥基、三鹵烷基、C1?C8烷 基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基或C2?C8炔基，所述C1?C8烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基或C2?C8炔基中的任選?CH2?可被一個或兩個以上的?O?、?S?、?SO2?、?C(O)?或/和?NR6?置換，所述C1?C8烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基或C2?C8炔基中的任意位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、氰基、硝基、芳基、雜芳基、氨基、?NR4R5取代；R3選自氫、C1?C8烷基或C3?C8環烷基，所述C1?C8烷基或C3?C8環烷基中的任選?CH2?可被一個或兩個以上的?O?、?S?、?SO2?、?C(O)?或/和?NR6?置換，所述C1?C8烷基或C3?C8環烷基中的任意位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、氰基、硝基、芳基、雜芳基、氨基、?NR4R5取代；Y選自C2?C8亞鏈烯基、C2?C8亞鏈炔基或非氫取代的C2?C8亞烷基，所述C2?C8亞鏈烯基、C2?C8亞鏈炔基或非氫取代的C2?C8亞烷基中的任選?CH2?可被一個或兩個以上的?O?、?S?、?C(O)?或/和?NR6?置換，置換或非置換的C2?C8亞鏈烯基、C2?C8亞鏈炔基或非氫取代的C2?C8亞烷基中的任意位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、雜脂環基、?NR4R5、C1?C8烷基、C3?C8環烷基、C2?C8鏈烯基、C2?C8炔基取代，其中兩個相鄰位置的取代基可以合起來形成脂肪環、雜環、芳環或雜芳環。FDA0000117156050000011.tif...

【技術特征摘要】
1.一類如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其中所述R選自芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基的環上任選位置被鹵素原子、氨基、硝基、氰基、三齒烷基、酰基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜脂環基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基取代，其中任選兩個位置的取代基可以合起來構成脂肪環、雜環、芳環或雜芳環，所述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、c2-c8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個或兩個以上的-O-、-S-、-SO2-> -C (O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8燒基、C3-C8環燒基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、氰基、氨基、羥基、-NR4R5取代；X 為選自 _0-,-NR7-； R4和R5獨立選自氫、芳基、雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基，或者R4和R5合起來形成一個雜脂環基； R6選自氫、芳基、雜芳基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基； R7選自氫*、C1-C8燒基、C3-C8環燒基； R1選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基、c2-c8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個或兩個以上的-O-、-S-、-C (O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、氰基、硝基、芳基、雜芳基、氨基、-NR4R5取代； R2選自鹵素原子、三鹵烷基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個或兩個以上的-O-、-S-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、氰基、芳基、雜芳基、氨基、-NR4R5取代； R3選自氫、C1-C8烷基或C3-C8環烷基，所述C1-C8烷基或C3-C8環烷基中的任選-CH2-可被一個或兩個以上的-O-、-S-、-C (O) -或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基或C3-C8環烷基中的任意位置可被一個或兩個以上的鹵素原子取代； Y選自C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基，所述C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任選-CH2-可被一個或兩個以上的-O-、-S-、-C (O)-或/和-NR6-置換，置換或非置換的C2-C8亞鏈烯基、C2-C8亞鏈炔基或非氫取代的C2-C8亞烷基中的任意位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、雜脂環基、-NR4R5, C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基取代，其中兩個相鄰位置的取代基可以合起來形成脂肪環、雜環、芳環或雜芳環。3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，其中所述R選自芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基的環上任選位置被鹵素原子、硝基、氰基、三鹵烷基、酰基、烷氧基、雜脂環基、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基取代，其中任選兩個位置的取代基可以合起來構成脂肪環、雜環、芳環或雜芳環，所述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個或兩個以上的-O-、-S-、-SO2-> -C (O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8燒基、C3-C8環燒基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、氰基、氨基、-NR4R5取代；X 為選自 _0-, -NR7-； R7選自氫、C1-C8燒基； R1選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個或兩個以上的-O-、-S-、-C (O)-或/和-NR6-置換，所述C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任意位置可被一個或兩個以上的鹵素原子、芳基、雜芳基、氨基、-NR4R5取代； R2選自三鹵烷基、C1-C8烷基或C3-C8環烷基，所述C1-C8烷基或C3-C8環烷基中的任選-CH2-可被一個或兩個以上的-O-、...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳榮，馮林，張正平，方芳，董情理，李福龍，王磊，張博宇，劉莉，
申請(專利權)人：江蘇先聲藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：