單吡咯配體鉑類似物制造技術(shù)

本文披露了具有單一取代的吡咯配體：ＲＮ＝ＮＲ７的新的基于鉑的類似物，其中所述ＲＮ＝ＮＲ７官能基通過(guò)ＮＲ７的氮與鉑共價(jià)鍵合。這些類似物還具有能夠與ＤＮＡ或ＲＮＡ中堿基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的一個(gè)或多個(gè)離去基，認(rèn)為其在體內(nèi)形成活性種類且然后在核酸鏈之間，主要是在ＤＮＡ（或ＲＮＡ）中的嘌呤之間，即在其鳥(niǎo)嘌呤或腺嘌呤堿基上形成交聯(lián)復(fù)合物。這些鉑類似物還因其親脂性增加而更易于被轉(zhuǎn)運(yùn)入腫瘤細(xì)胞并且能夠用作抗腫瘤藥，并且在體外或體內(nèi)調(diào)節(jié)或干擾ＤＮＡ的合成或復(fù)制或轉(zhuǎn)錄或ＲＮＡ的翻譯或功能，因?yàn)樗鼈儩撛诘啬軌蚺c完整或新生ＤＮＡ或ＲＮＡ形成鉑配位復(fù)合物且由此干擾核酸多核苷酸的細(xì)胞合成、轉(zhuǎn)錄或復(fù)制。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及具有單吡咯配體的新的鉑類似物及其衍生物以及合成上述這些鉑復(fù)合物及其衍生物的方法。
技術(shù)介紹
抗腫瘤藥順鉑(順式-二氯二氨合鉑或"CDDP")和相關(guān)的基于鉑的藥物，包括卡鉑和奧沙利鉑w廣泛用于治療各種惡性腫瘤，包括，但不限于卵巢、肺、結(jié)腸、膀胱、生殖細(xì)胞胂瘤和頭頸的癌癥。據(jù)報(bào)導(dǎo)鉑類似物部分通過(guò)水合以形成活性水種類起作用，其中的某些可以在胞內(nèi)占優(yōu)勢(shì)且隨后與噤呤堿基形成DNA鏈內(nèi)配位螯合交聯(lián)鍵，由此交聯(lián)DNA (主要為嘌呤堿基之間的鏈內(nèi)交聯(lián)鍵且較不常見(jiàn)的是作為噪呤與嘧啶堿基之間的鏈間交聯(lián)鍵)并且破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，這對(duì)癌細(xì)胞而言是細(xì)胞毒性的。鉑抗性癌細(xì)胞對(duì)這些活性劑的細(xì)胞毒性作用有抵抗。某些癌癥令人意外地表現(xiàn)出對(duì)鉑活性劑的殺傷作用的內(nèi)在重新天然抗性并且不會(huì)在最初的鉑化合物治療后發(fā)生細(xì)胞凋亡、壞死或退化。正如通過(guò)在最初治療后胂瘤退化所證實(shí)的，其它類型的癌癥表現(xiàn)出對(duì)鉑藥物的不同程度的細(xì)胞毒性敏感性，但隨后發(fā)生增加水平的柏抗性，它表現(xiàn)為不存在腫瘤皺縮或在使用鉑藥物治療過(guò)程中或之后明顯的腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展或轉(zhuǎn)移(即"獲得性抗性")。尋找新的鉑活性劑，它們可有效殺傷腫瘤細(xì)胞，但還對(duì)使用其它鉑活性劑觀察到的腫瘤介導(dǎo)的藥物抗性機(jī)制不敏感或?qū)ζ湟赘行暂^低。在嘗試解決這一問(wèn)題的過(guò)程中， 一個(gè)研究小組(參見(jiàn)Uchiyama等，Bull. Chem. Soc. Jpn. 54:181-85 (1981))已經(jīng)研發(fā)了具有取代順鉑上的每個(gè)胺基的腈基團(tuán)的順鉑類似物(IUPAC命名順式-雙節(jié)腈二氯鈿(II))。該類似物的結(jié)構(gòu)式如下所示一般而言，基于腈-配體的鉑復(fù)合物極性低于目前銷售的基于鉑的藥物并且比其更具親脂性(即疏7jc性)，且由此可以溶入極性較低的溶劑，包括，但不限于二氯曱烷、氯仿、丙酮等。這一較高的親脂性可以使得這類類似物比目前的藥物更易于通過(guò)便利擴(kuò)散/輸送經(jīng)細(xì)胞膜的脂雙層被癌細(xì)胞吸收。由此增加可參與對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)DNA的細(xì)胞毒性抗腫瘤作用的鉑種類的可利用濃度。另外，腈基團(tuán)中氮上的孤電子對(duì)位于sp雜化軌道上，它比胺配體中的sp3雜化軌道更接近氮核。因此，在鉑類似物中，腈配體中的氮核對(duì)與鉑的共享孤電子對(duì)的吸引大于在氨合物配體中。這一作用導(dǎo)致鉑(II)與離去基之間的離子作用減弱并且增加共價(jià)鍵合。作為結(jié)果，離去基更難以通過(guò)取代，包括水合來(lái)取代，且由此在腈N-供體鉑復(fù)合物中觀察到的水合速率比氨合鉑復(fù)合物慢。表現(xiàn)為基于腈配體的鉑復(fù)緩慢的與棵DNA的反應(yīng)速率。推定鉑類似物與DNA堿基的交聯(lián)鍵形成速率較慢可能對(duì)肺瘤介導(dǎo)的鉑-MA修復(fù)機(jī)制較不敏感，這是關(guān)鍵的柏藥物抗性機(jī)制之一。此外，并且等同地從藥理學(xué)、毒理學(xué)、化學(xué)和藥物抗性防御機(jī)理觀點(diǎn)來(lái)看，預(yù)計(jì)下述包含腈-、疊氮基-和R-N-N-的柏復(fù)合物在化學(xué)反應(yīng)性上基本上低于順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。因此，這順式-雙節(jié)腈二氯鉑(II)些包含腈-、疊氮基-和R-N-N-的鉑復(fù)合物基本上與存在于體內(nèi)的硫醇類、二硫化物和蛋白質(zhì)/肽類，特別是含硫的生理學(xué)硫醇類、二硫化物和肽類/氨基酸的反應(yīng)速度較慢，且由此避免了不需要的與它們的鉑-硫和鉑-氮軛合物，其中所述的肽類/氨基酸包括，但不限于谷胱甘肽、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸和所有其它含硫和含咪唑(例如組氨酸)的或精氨酸或賴氨酸二-，三-和更大的肽類，它們參與腫瘤介導(dǎo)的鉑藥物抗性。因此，這些新的基于腈、疊氮基和其它氮配體的鉑復(fù)合物具有防止重新和獲得性腫瘤介導(dǎo)的順鉑抗性發(fā)生和殺傷對(duì)其它已知鉑藥物具有天然抗性的癌細(xì)胞的潛能。還認(rèn)為下迷鉑復(fù)合物允許將鉑種類的化學(xué)反應(yīng)性控制減少到較大量的鉑種類也可以在胞內(nèi)被遞送這類程度。這種可利用于胞內(nèi)DNA加合物形成的鉑的改善的遞送通過(guò)這些新的柏種類與蛋白質(zhì)和生理學(xué)疏醇類和二疏化物的非有效性和非特異性反應(yīng)的量的顯著下降而介導(dǎo)，而其可能減弱常用柏類似物的抗腫瘤作用。相同的優(yōu)點(diǎn)被順鉑類似物所具有，其中順鉑中 一個(gè)氨合物基團(tuán)被吡咯配體取代。這些類似物能夠與DM形成氫鍵或靜電鍵。推定的優(yōu)點(diǎn)在于這些鉑復(fù)合物涉及將鉑種類的化學(xué)反應(yīng)性更緩慢和更多地控制減少到較大量的鉑種類也可以在胞內(nèi)被遞送這類程度。這種可利用于胞內(nèi)DM加合物形成的鉑的改善的遞送通過(guò)這些新的柏種類與蛋白質(zhì)和生理學(xué)硫醇類和二硫化物(尤其是以較大的胞內(nèi)濃度存在的谷胱甘肽)的非有效性和非特異性反應(yīng)的量的顯著下降而介導(dǎo)，否則其會(huì)減弱常用鉑類似物的抗腫瘤作用。順鉑水解的反應(yīng)如下方案I中所示方案IH3N,CI 0 ^ H3N、 'CI J— H3N、 /JH/OHz 3 \ /OHZH,O \ /OH/HjO \ /PI -—, - ,、Hulv/ N:i H3N \oH/OH2 H3N OH/OH2 H3\ ,OH2 RH3N OH2 H3N vOH\ / ■H3Z \。H2 H3N\ ,HAH3N OH順鉑在人血漿中相對(duì)穩(wěn)定，其中高濃度的氯化物防止了順鈿的水合。 一旦順鉑進(jìn)入存在遠(yuǎn)低濃度的氯化物的腫瘤細(xì)胞，順柏的氯化物配體之一或兩者就被水取代成水-活性中間體形式(如上所示)，由此快速與DNA嘌呤反應(yīng)而生成穩(wěn)定的鉑-嘌呤DNA加合物。這類柏種類的另一種不需要的副反應(yīng)在于與生理學(xué)硫醇類二硫化物以及蛋白質(zhì)的副反應(yīng)；認(rèn)為這類反應(yīng)不會(huì)在殺傷肺瘤細(xì)胞中產(chǎn)生有益作用。因此，研發(fā)不易于與生理學(xué)硫醇類/二硫化物和蛋白質(zhì)反應(yīng)的鉑類似物可以比順鉑或目前使用的類似物更顯著有效地抗藥物抗性腫瘤。專利技術(shù)概述本文所述和請(qǐng)求保護(hù)的本專利技術(shù)具有許多屬性和實(shí)施方案，包括，但不限于本概述部分中所列或所述或稱謂的那些。并非指定概括所有的情況，并且本文所述和請(qǐng)求保護(hù)的本專利技術(shù)并不限制到或限于本概述部分中確定的特征或?qū)嵤┓桨福ū靖攀霾糠值哪康膬H在于解釋而非限定。本文披露了具有取代的吡咯配體RN-NR7的新的基于鉑的類似物；其中RN-NR，官能基與鉑共價(jià)鍵合，R和R,取代基可以連接成含氮與氮鍵合的雜環(huán)或芳族環(huán)系。這些類似物還具有能夠與DNA或RNA中堿基形成氫鍵的氮供體配體和可以被水、氫氧化物離子或其它親核體取代的一個(gè)或多個(gè)離去基，認(rèn)為其在體內(nèi)形成活性種類且然后在核酸鏈之間，主要是在DM(或RM)中的噪呤之間，主要在其鳥(niǎo)嘌呤或腺嘌呤堿ii基上形成交聯(lián)復(fù)合物。用于水解這些新的基于鉑的復(fù)合物中離去基的 反應(yīng)方案可以與上述對(duì)順鉑所示的類似，其中離去基位置上的中間體包括0H線+、 0H2+和0H。不同于雙-腈鉑類似物，單吡咯鉑類似物保持了氨合物供體配體， 認(rèn)為它可在接近鉑核的區(qū)域中提供強(qiáng)的氫鍵鍵合能力。這些鉑類似物 因其親脂性增加而更易于被轉(zhuǎn)運(yùn)入腫瘤細(xì)胞。因此，這些新的類似物 能夠用作抗腫瘤藥并且在體外或體內(nèi)調(diào)節(jié)或干擾DNA的合成或復(fù)制或 轉(zhuǎn)錄或RNA的翻譯或功能，因?yàn)樗鼈儩撛诘啬軌蚺c完整或新生DNA或 RM形成鉑配位復(fù)合物，由此干擾核酸多核苷酸的細(xì)胞合成、轉(zhuǎn)錄或 復(fù)制。在本專利技術(shù)基于鉑的類似物中，離去基中的任意一個(gè)或兩者在胞內(nèi) 環(huán)境中被水解，首先在離去基位置上生成羥基，且然后產(chǎn)生水，使得 所述分子不穩(wěn)定和適合于親核取代。鉑能夠通過(guò)與DNA(或也可能為 RM)寡核苷酸的鳥(niǎo)嘌呤或腺嘌呤堿基反應(yīng)與寡核苷酸快速螯合并且與 之交聯(lián)。這種交聯(lián)起抑制或防止進(jìn)一步寡核苷酸鏈延伸的作用。順鉑在人血漿中相對(duì)穩(wěn)定，其中高濃度的氯化物防本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
具有下列取代基鍵合到其上的鉑類似物：　（ｉ）含吡咯和／或含疊氮化物的基團(tuán)；　（ｉｉ）選自下組的載體配體：伯、仲或叔胺、吡咯、疊氮化物、環(huán)吡咯、環(huán)疊氮化物、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；和　（ｉｉｉ）至少一個(gè)可以被水、氫氧化物離子 或其它親核體取代的離去基。

【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來(lái)華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：Z肖，H科恰特，F豪希爾，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：比奧紐默里克藥物公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：US[美國(guó)]