本發(fā)明專利技術(shù)屬于制藥領(lǐng)域，為解決丹參酮類化合物結(jié)構(gòu)母核上難以引入其它基團等因素，導(dǎo)致其衍生物合成的困難的技術(shù)難題，公開了一種丹參酮類化合物17位酯化衍生物及該衍生物的制備工藝：通過17?溴代丹參酮類化合物，制備丹參酮類化合物17位酯化衍生物以及該衍生物作為制備防治心血管疾病藥物的微囊型緩釋固體分散體的應(yīng)用。本發(fā)明專利技術(shù)為改善丹參酮的極性、增強功效、提高的生物利用度，對丹參酮類化合物進行修飾研究，得到了系列的丹參酮類化合物17位取代的衍生物，均為新化合物。通過制作微囊型緩釋固體分散體中間體，以有利于進一步制備成成丸劑、片劑、膠囊劑、粉針劑等各種劑型，為心血管疾病防治的新藥開發(fā)和丹參的利用提供了新的可能。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種丹參酮類化合物17位酯化衍生物及其制備工藝和應(yīng)用
本專利技術(shù)屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種丹參酮類化合物17位酯化衍生物及其制備工藝和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
丹參酮類化合物為丹參中對心血管疾病，有確切療效的重要的脂溶性活性物質(zhì)。藥理研究表明其主要有抗心律失常、保護心肌、改善心肌缺血缺氧、恢復(fù)血液循環(huán)等作用。丹參酮IIA是丹參脂溶性成分里面含量較多的一種化合物，但是其水溶性弱，不易溶于水，因此其在生物體內(nèi)的利用度較低。近些年來，對丹參酮IIA結(jié)構(gòu)修飾的報道日漸增多，思路主要集中在改善丹參酮IIA的水溶性，進而調(diào)節(jié)其油水分配系數(shù)，增加生物利用度等方面。雖然丹參酮類化合物活性確切顯著，但因其脂溶性強難溶于水，臨床上單體應(yīng)用并不多，至今只有注射用丹參酮IIA磺酸鈉鹽制劑。丹參酮IIA磺酸鈉鹽雖然提高了丹參酮IIA的極性、增加其水溶性從而增強了活性，但半衰期短、代謝快為其顯著缺點，而且具有刺激性。所以如何合成出更好的丹參酮類衍生物，以改善其極性、提高生物利用度、提高活性，是當(dāng)前研究丹參關(guān)注的焦點之一，也是難點之一：因為丹參酮類結(jié)構(gòu)獨特，其脂溶性強、活性部位對熱不穩(wěn)定、母核上難以引入其它基團等因素導(dǎo)致其衍生物合成的困難。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)為解決丹參酮類化合物結(jié)構(gòu)母核上難以引入其它基團等因素，導(dǎo)致其衍生物合成的困難的技術(shù)難題，公開了一種丹參酮類化合物17位酯化衍生物及其制備工藝和應(yīng)用。為解決上述技術(shù)難題，本專利技術(shù)采用以下技術(shù)方案：一種丹參酮類化合物17位酯化衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式（Ⅰ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅱ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅲ）：式中，R是任意選自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一種或幾種，R1、R2是-H或-CH3，R3、R4是任意選自-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-H中的一種，R5是-OH或-NH2，n=0、1或2。具有如下結(jié)構(gòu)通式（Ⅳ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅴ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅵ）：式中，R’是任意選自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一種或幾種，R5’是-OH或-NH2，n1=0、1或2。所述的丹參酮類化合物17位酯化衍生物的制備工藝，步驟如下：（1）17-溴代丹參酮類化合物的制備：在無水CCl4中加入丹參酮類化合物，分批加入四丁基三溴化銨，在N2保護下，經(jīng)300~600w紅外燈光照后，加入過氧化苯甲酰，回流反應(yīng)1.5～3.5h后，經(jīng)薄層檢識確認(rèn)成分后，結(jié)束反應(yīng)，待反應(yīng)液冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去CCl4，然后經(jīng)硅膠柱純化，得到17-溴代丹參酮類化合物；（2）丹參酮類化合物17位酯化衍生物的制備：以無水DMF為溶劑，先加入17-溴代丹參酮類化合物溶解，再加入苯酸類化合物，調(diào)pH至7.5～8.5，保持溫度45～65℃，反應(yīng)1～4h之后，利用硅膠柱純化或結(jié)晶法純化產(chǎn)物，完成丹參酮類化合物17位酯化衍生物的制備。所述步驟（1）中，丹參酮類化合物為丹參酮ⅡA，丹參酮類化合物：四丁基三溴化銨的添加質(zhì)量比為1:（0.5~2.5）:（0.01~0.1）。所述步驟（2）中，苯酸類化合物為3,4,5-三甲氧基苯甲酸、鄰羥基苯甲酸、鄰氟苯甲酸、3,4–二甲氧基苯乙酸、鄰羥基苯乙酸、阿魏酸、丹參素或左旋多巴中的任意一種；17-溴代丹參酮類化合物：苯酸類化合物的物質(zhì)的量比為1:（1～2）。一種丹參酮類化合物17位酯化衍生物，作為制備防治心血管疾病藥物的微囊型緩釋固體分散體的應(yīng)用。所述微囊型緩釋固體分散體由以下重量份的物質(zhì)組成：丹參酮類化合物17位酰胺類衍生物10~30份，聚乙烯吡咯烷酮20~100份，單硬脂酸甘油酯20~100份，乙基纖維素8~50份。所述微囊型緩釋固體分散體的制備方法如下：按照丹參酮類化合物17位酰胺類衍生物：聚乙烯吡咯烷酮：單硬脂酸甘油酯：乙基纖維素的質(zhì)量比為1:（1.5~2）:（2~4）:（1~1.5）的比例混合，加入總固體3~10倍質(zhì)量的70%~100%乙醇，待充分溶解后，回收總固體2~5倍質(zhì)量的乙醇，得到混合體系；混合體系以噴霧干燥法制備成微囊。所述噴霧干燥的參數(shù)為：溫度50~80℃，進樣速率30~45r/min。本專利技術(shù)的有益效果在于：1．本專利技術(shù)所合成的化合物均為新化合物，而且首次通過17位取代反應(yīng)，將具有活性的兩類化合物合成為1個化合物，所合成的化合物均為新化合物，其工藝更適合產(chǎn)業(yè)化。2.本專利技術(shù)為改善丹參酮的極性、增強功效、提高的生物利用度，對丹參酮類化合物進行衍生物修飾研究，得到了系列的丹參酮類化合物17位取代的衍生物，均為新化合物。3.本專利技術(shù)通過薄層層析分析和溶解性能研究，發(fā)現(xiàn)丹參酮類化合物17位酯化衍生物的極性均比丹參酮類化合物增強，提高了生物利用度。4.通過大鼠動脈血管環(huán)實驗發(fā)現(xiàn)一些衍生物可以提高丹參酮類化合物血管舒張作用，從而增強心肌保護作用。在大鼠動脈血管環(huán)實驗我們選用剛處死的大鼠胸主動脈，剪成4mm左右的血管環(huán)，在l×10-6mol/L的重酒石酸去甲腎上腺素刺激胸主動脈血管環(huán)后，加入化合物，結(jié)果表明與丹參酮IIA相比，一些衍生物的血管舒張率明顯高于丹參酮（血管舒張率：2.70±0.95（1×10-4M））。5.通過制作微囊型緩釋固體分散體中間體，以有利于進一步制備成成丸劑、片劑、膠囊劑、粉針劑等各種劑型，進而在臨床上進行應(yīng)用，為心血管疾病防治的新藥開發(fā)和丹參的利用提供了新的可能。具體實施方式一種丹參酮類化合物17位酯化衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式（Ⅰ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅱ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅲ）：式中，R是任意選自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一種或幾種，R1、R2是-H或-CH3，R3、R4是任意選自-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-H中的一種，R5是-OH或-NH2，n=0、1或2。具有如下結(jié)構(gòu)通式（Ⅳ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅴ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅵ）：式中，R’是任意選自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一種或幾種，R5’是-OH或-NH2，n1=0、1或2。所述的丹參酮類化合物17位酯化衍生物的制備工藝，步驟如下：（1）17-溴代丹參酮類化合物的制備：在無水CCl4中加入丹參酮類化合物，分批加入四丁基三溴化銨，在N2保護下，經(jīng)300~600w紅外燈光照后，加入過氧化苯甲酰，回流反應(yīng)1.5～3.5h后，經(jīng)薄層檢識確認(rèn)成分后，結(jié)束反應(yīng)，待反應(yīng)液冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去CCl4，然后經(jīng)硅膠柱純化，得到17-溴代丹參酮類化合物；（2）丹參酮類化合物17位酯化衍生物的制備：以無水DMF為溶劑，先加入17-溴代丹參酮類化合物溶解，再加入苯酸類化合物，調(diào)pH至7.5～8.5，保持溫度45～65℃，反應(yīng)1～4h之后，利用硅膠柱純化或結(jié)晶法純化產(chǎn)物，完成丹參酮類化合物17位酯化衍生物的制備。所述步驟（1）中，丹參酮類化合物為丹參酮ⅡA，丹參酮類化合物：四丁基三溴化銨的添加質(zhì)量比為1:（0.5~2.5）:（0.01~0.1）。所述步驟（2）中，苯酸類化合物為3,4,5-三甲氧基苯甲酸、鄰羥基苯甲酸、鄰氟苯甲酸、3,4–二甲氧基苯乙酸、鄰羥基苯乙酸、阿魏酸、丹參素或左旋多巴中的任意一種；17-溴代丹參酮類化合物：苯酸類化合物的物質(zhì)的量比為1:（1～2本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種丹參酮類化合物17位酯化衍生物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)通式（Ⅰ）：
【技術(shù)特征摘要】
1.一種丹參酮類化合物17位酯化衍生物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)通式（Ⅰ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅱ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅲ）：式中，R是任意選自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一種或幾種，R1、R2是-H或-CH3，R3、R4是任意選自-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-H中的一種，R5是-OH或-NH2，n=0、1或2。2.如權(quán)利要求1所述的丹參酮類化合物17位酯化衍生物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)通式（Ⅳ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅴ）：或結(jié)構(gòu)通式（Ⅵ）：式中，R’是任意選自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一種或幾種，R5’是-OH或-NH2，n1=0、1或2。3.如權(quán)利要求1所述的丹參酮類化合物17位酯化衍生物的制備工藝，其特征在于，步驟如下：（1）17-溴代丹參酮類化合物的制備：在無水CCl4中加入丹參酮類化合物，分批加入四丁基三溴化銨，在N2保護下，經(jīng)300~600w紅外燈光照后，加入過氧化苯甲酰，回流反應(yīng)1.5～3.5h后，經(jīng)薄層檢識確認(rèn)成分后，結(jié)束反應(yīng)，待反應(yīng)液冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去CCl4，然后經(jīng)硅膠柱純化，得到17-溴代丹參酮類化合物；（2）丹參酮類化合物17位酯化衍生物的制備：以無水DMF為溶劑，先加入17-溴代丹參酮類化合物溶解，再加入苯酸類化合物，調(diào)pH至7.5～8.5，保持溫度45～65℃，反應(yīng)1～4h之后，利用硅膠柱純化或結(jié)晶法純化產(chǎn)物，完成丹參酮類化合物17位酯化衍生物的制備。4.如權(quán)利要求3所述的丹參酮類化合物17位酯化衍生物的制備...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：畢躍峰，王振基，
申請(專利權(quán))人：鄭州大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：河南,41
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