制備5，8-二氫萘醌衍生物的方法，新的5，8-二氫萘醌衍生物和它們作為抗癌藥的用途技術

本發明專利技術涉及制備式I5，8-二氫萘醌衍生物的方法，式中各基團定義及該方法描述詳見說明書。另外，本發明專利技術還涉及新的式I5，8-二氫萘酯衍生物及其作為抗癌藥的用途。（*該技術在2014年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
?本專利技術涉及具有優良抗癌活性的通式Ⅰ代表的5，8-二氫萘酯衍生物的制備方法。其中，R1代表基或芳鏈烯基，R2代表氫，烷基或基團-C（O）R，其中R代表可被一可多個鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基，芳基，芳烷基或鏈烯基，和R3代表氫或烷基。本專利技術還涉及通式ⅠA代表的5，8-二氫萘醌衍生物，其是上面-->通式Ⅰ化合物中新的化合物：其中，R1代表烷基或鏈烯基，R2a代表氫，烷基或基團-C（O）R，其中R代表由一或多個鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳鏈烯基，和R3代表氫或烷基，條件是當R2a為氫或基團-C（O）R和R3為氫時，R1不是3-甲基-2-丁烯基;且當R2和R3互相獨立地為氫或甲基時，R1不是3-甲基丁基。另外，本專利技術還涉及式ⅠA新的5，8-二氫萘醌衍生物作為抗癌藥的用途。治療今天不能治愈疾病之一的癌癥的方法研究一直通過化療，理療和基因工程技術及對癌癥的發生和發展機理研究而廣泛活躍地進行。作為上述治療癌癥的各種治療方法之一的化療是采用抗癌藥-->治療癌癥。但目前還沒有任何一個具有令人滿意的強有力抗癌活性。因此，人們一直在探索開發具有新的作用機理和強有力抗癌活性的抗癌藥。為開發抗癌藥的這種探索已擴展到有機化學合成和天然物質領域中具有抗癌活性的物質，并進而用有機化學技術從天然產物中分離出的成份產生的衍生物來合成藥理活性物質。作為一系列這種研究的進展之一，人們推薦了具有式（A）的紫草寧和其衍生物：紫草寧[＝2-（1-羥基-4-甲基-3-戊烯基-5，8-二羥基-1，4-萘醌]紫草寧首先是由H.Brockmann于1936年從Alkana????tinctoria中分離出來的（Ann.Chem.521，1-47（1936））并隨后從屬于紫草科的各種植物中分離出來，其已知是具有抗癌活性的化合物。但由于紫草寧本身具有弱抗癌活性并且不易在體內吸收，因此將各種取代基引入到1'-位仲醇羥基上的一些衍生物已從植物中分離出來并隨后用于臨床。其中典型的已知化合物是1'-O-乙酰紫草寧-->[2-（1-乙酰氧-4-甲基-3-戊烯基）-5，8-二羥基-1，4-萘醌]，1'-O-異丁酰紫草寧[2-（1-異丁酰氧-4-甲基-3-戊烯基）-5，8-二羥基-1，4-萘醌]和1'-O-（3，3-二甲基）丙烯酰基紫草寧[2-（1-3，3-二甲基）丙烯酰氧基-4-甲基-3-戊烯基）-5，8-二羥基-1，4-萘醌]。此后，為開發紫草寧衍生物的廣泛研究一直在進行。結果開發出許多將酰基引入到紫草寧的醇羥基上的化合物。但為了制備紫草寧的這些酰基衍生物，需要一種在紫草寧三個羥基（即兩個酚羥基和一個醇羥基）中僅選擇性酰化仲醇羥基的方法。用于此目的的常規方法包括，例如，用具體方法先保護酚羥基，然后將紫草寧的醇羥基與酰鹵反應，然后除去保護基的方法[見German????Laid-Open????Patent????Publicahon????NO.2831786];在沸石存在下將紫草寧（A）與酰鹵反應的方法（見，Japanese????Laid-open????Patent????Publication????NO.（sho）61-151151）等。但這些已知方法的缺點在于：它們包括許多步驟，因而是復雜的，同時它們缺乏選擇性從而生成許多副產物，這樣所需酰基紫草寧衍生物的產率是相當低的。因此，本專利技術者進行了廣泛研究以尋找到能以高產率制備酰基紫草寧衍生物的方法。結果專利技術人已證實該目的可通過后面描述的本專利技術方法達到。另外，除了從天然植物直接分離出的紫草寧衍生物外，本專利技術者設想其它紫草衍生物也具有很強的抗癌活性，并通過將各種取代基引入到萘醌核的2-位側鏈上制備出許多新的具有-->良好活性的衍生物（ⅠA），其不能由天然產物中分離出來。本專利技術者由此完成了本專利技術。因此，本專利技術的目的是提供制備下面式（Ⅰ）的5，8-二氫萘醌的新方法：其中R1代表基烷基或芳鏈烯基，R2代表氫，烷基或基團-C（O）R，其中R代表可由一或多個鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基，芳基，芳烷基或鏈烯基，和R3代表氫或烷基，其特征在于：（A）在適宜溶劑中用硝酸銨鈰（Ⅳ）氧化式（Ⅱ）化合物-->其中R1，R2和R3如前定義，R4代表烷基，或（B）將式（Ⅰa）化合物其中R1和R2如前定義，R3a代表烷基，脫烷基化，制得式（Ⅰb）化合物其中R1和R2如前定義，或（C）通式（Ⅰc）化合物，其中R1和R3如前定義，在-->有機堿和二環己基碳二亞胺存在下，與式RCOOH化合物反應，其中R如前定義，制得式（Ⅰd）化合物其中R1，R3和R如前定義。本專利技術另一目的是提供式（ⅠA）代表的新的5，8-二氫萘醌衍生物其中R1代表烷基或鏈烯基，R2a代表氫，烷基或基團-C（O）R，其中R代表可由一或多個鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳鏈烯基，和-->R3代表氫或烷基，前提是當R2a為氫或基團-C（O）R且R3為氫時，R1不是3-甲基-2-丁烯基;且當R2a和R3互相獨立為氫或甲基時，R1不為3-甲基丁基。本專利技術另一目的是提供含前述定義的新的式（ⅠA）5，8-二氫萘醌衍生物的抗癌藥。本專利技術一個方面涉及一種制備如上定義的式（Ⅰ）5，8-二氫萘醌衍生物的新方法。本專利技術制備5，8-二氫萘醌衍生物的方法可通過下面方法A-C表示：方法A方法B-->在上面反應路線中，R1代表烷基或鏈烯基，R2代表氫，烷基或基團-C（O）R，其中R代表由一或多個鹵原子取代或未取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷或芳鏈烯基，R3代表氫或烷基，-->R3a代表烷基，和R4代表烷基。在本專利技術說明書中，術語“鹵原子”指氟，氯，溴，碘;術語“烷基”指直鏈或支鏈飽和的烴基，優選含1-20個碳原子的烴基，尤其是含1-12個碳原子的烴基;術語“鏈烯基”指含一或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，優選含2-20個碳原子的鏈烯基，尤其是含2-12個碳原子的鏈烯基;“芳基”，“芳烷基”和“芳鏈烯基”中的術語“芳基”優選指不飽和的6-員環。下面將對本專利技術方法A-C做更具體解釋。方法A根據方法A，式（Ⅰ）化合物是通過在適宜溶劑中用硝酸銨鈰（Ⅳ）（CAN）氧化式（Ⅱ）化合物制備的。在該反應中使用的溶劑優選非質子極性溶劑，如乙腈，二甲基甲酰胺等。本專利技術方法A的優選實施例方案中，式（Ⅱ）化合物首選溶于溶劑中，然后所得溶液冷卻，優選至0-5℃。相對于式Ⅰ化合物，將CAN水溶液以1-10倍于它的摩爾量，優選2-5倍摩爾量，在優選10分鐘-5小時，尤其是20分鐘-1小時內加入其中，將反應液加熱到常溫，然后攪拌反應幾小時，當反應完全后，加蒸餾水到反應混合物，所得產物用適宜溶劑萃取，如二氯甲烷等，然后分離并通過后處理步驟如重結晶或柱層析純化。-->作為可通過本專利技術方法A制備的式Ⅰ化合物的舉例，可提到下面的化合物：2-（1-羥基戊基）-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-（1-羥基己基）-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-（1-羥基辛基）-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-（1-羥基十三烷基）-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-（1-羥基-3-甲基-2-丁烯基）-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-（1-乙酰氧基-4-甲基戊基）-5，8-二甲氧基-1，4-萘醌2-（1-乙氧基本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1、制備下式(Ⅰ)所示的5，8-二氫萘醌衍生物的方法：其中R1代表烷基或鏈烯基；R2代表氫、烷基或-C(O)R基團，其中R代表烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳鏈烯基，它可被一個或多個鹵素取代或不被取代，R3代表氫或烷基；該方法的特征在于(A)在合適溶劑存在下用硝酸鈰(Ⅳ)銨氧化下式(Ⅱ)化合物：(Ⅱ)其中R1、R2和R3的定義同前，且R4代表烷基，或(B)將下式(Ⅰa)化合物(Ⅰa)(其中R1和R2的定義同前，且R3a代表烷基)去烷基化，制備式(Ⅰb)化合物(Ⅰb)其中R1和R2的定義同前，或(C)將式(Ⅰc)化合物(Ⅰc)(其中R1和R3的定義同前)與式RCOOH化合物(其中R的定義同前)在有機堿和二環己基碳化二亞胺存在下反應，制備式(Ⅰd)化合物：(Ⅰd)其中R1、R3和R的定義同前。

【技術特征摘要】
1993.07.14 KR 1993/132271、制備下式(Ⅰ)所示的5，8-二氫萘醌衍生物的方法：其中R1代表烷基或鏈烯基；R2代表氫、烷基或-C(O)R基團，其中R代表烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳鏈烯基，它可被一個或多個鹵素取代或不被取代，R3代表氫或烷基；該方法的特征在于(A)在合適溶劑存在下用硝酸鈰(Ⅳ)銨氧化下式(Ⅱ)化合物：(Ⅱ)其中R1、R2和R3的定義同前，且R4代表烷基，或(B)將下式(Ⅰa)化合物(Ⅰa)(其中R1和R2的定義同前，且R3a代表烷基)去烷基化，制備式(Ⅰb)化合物(Ⅰb)其中R1和R2的定義同前，或(C)將式(Ⅰc)化合物(Ⅰc)(其中R1和R3的定義同前)與式RCOOH化合物(其中R的定義同前)在有機堿和二環己基碳化二亞胺存在下反應，制備式(Ⅰd)化合物：(Ⅰd)其中R1、R3和R的定義同前。2、根據權利要求1所述的方法，其特征在于在方法（A）中相對于1摩爾式（Ⅱ）化合物所使用的硝酸鈰（Ⅳ）銨的量為1-10摩爾。3、根據權利要求1所述的方法，其特征在于在方法（A）中的溶劑為乙腈或二甲基甲酰胺。4、根據權利要求1所述的方法，其特征在于在方法（B）中去烷基化劑為三溴化硼、HCl-吡啶、氯化鋁或氧化銀-硝酸化合物。5、根據權利要求4所述的方法，其特征在于使用的去熔基化劑為...

【專利技術屬性】
技術研發人員：安丙浚，白慶業，
申請(專利權)人：安丙浚，
類型：發明
國別省市：韓國;KR