本發明專利技術公開了一類結構新穎的環阿爾廷型三萜化合物及其在制備抗腫瘤活藥物中的應用，針對腫瘤特異突變基因產物的靶向篩選結果表明，這類新型環阿爾廷型三萜化合物可以對帶有腫瘤特異突變基因p53、Ras的腫瘤細胞具有抗腫瘤活性，而對正常細胞沒有或只有較低的細胞毒活性，其中KY41可以激活抑癌基因p16，這一特性表明這類新型環阿爾廷型三萜化合物及以其為治療有效量的藥物組合物具有制備針對腫瘤特異突變基因p53、Ras及抑癌基因p16的個性化治療藥物的應用潛力。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化合物領域,具體涉及從云南升麻(Cyunnanensis )地上部分分離提取的新型環阿爾廷型三萜化合物KY24和KY41，及其在制備抗腫瘤藥物或其在腫瘤個性化靶向醫療技術中的應用。
技術介紹
腫瘤是一類嚴重威脅人類健康的致死性疾病，其發病機制尚未完全闡明，治療效果亦不盡人意。目前常規用于腫瘤治療的大部分藥物，均是針對細胞增殖過程中DNA復制或細胞骨架的調控來設計的。這些藥物在對快速增殖的腫瘤細胞進行殺傷的同時，對人體功能維持所需的正常增殖細胞(如骨髓干細胞等等)也有很大的毒性，導致接受治療的病人機體正常功能嚴重受損，對于腫瘤的抵抗能力反而下降，難以取到很好的治療效果。因此，利用分子靶向篩選技術，針對腫瘤細胞特異性基因突變產物，篩選可以抑制這些腫瘤特異突變分子活性或表達水平的小分子化合物，從而開發形成低毒、高效的靶向個性化治療藥物，已經成為腫瘤治療藥物研發的最新趨勢。目前，進入臨床應用的大部分靶向藥物都是國外制藥公司研發形成的，這些靶向治療藥物價格昂貴，給病人造成沉重的經濟負擔。開發具有自主知識產權的低毒、高效的靶向個性化治療藥物，也成為國內腫瘤轉化醫學研究者的重要方向。 升麻是我國著名的常用中藥，地下根莖入藥，其藥用功效為清熱解毒、升舉陽氣和發表透疹。民間主治頭痛、牙痛、咽喉痛、麻疹及子宮脫垂等婦科疾病。在我國，升麻的藥用價值早在《神農本草經》中就有記載，并被列為“上品”藥材。在國內升麻屬植物:綠升麻(.Cimicifuga /beiit/a)、興安升麻(Cr i/aAarica)、大三葉升麻(Cr AeracZei/bZia)的根莖均作為中藥升麻載入《中華人民共和國藥典》2005版；同屬植物黑升麻(C racemosa )，又稱蛇根草，在歐美國家也有悠久的使用歷史。在美國，黑升麻根莖的醇提物用來治療絕經期婦女的潮熱和其它癥狀已有一百多年的歷史。在歐洲，黑升麻作為天然雌激素替代品，治療婦產科疾病也已有50年的歷史。近十年來美國黑升麻干燥根莖的醇提取物(含總三萜皂苷成分3 2.5%)作為緩解更年期綜合癥的植物食品補充劑，交易量達每年10億美元左右，一直是十種最受歡迎的產品之一。在德國，黑升麻根莖的醇提物也被推薦來治療經前綜合癥，經期腹痛和更年期綜合癥等癥狀。云南升麻(Cimicifuga yunnanensis H)為多年生草本植物,根莖粗壯,帶木質，外皮灰褐色，生有許多條根。莖高40-90厘米，下部疏被短柔毛，上部的毛較密。下部及中部的莖生為三回三出狀羽狀復葉；不裂或三深裂，邊緣具有不規則的鋸齒，兩面均被短柔毛，側生小葉斜卵形；莖上部葉為一回至二回三出復葉?？偁罨ㄐ蜷L5-13厘米，通常不分枝，或有時在花序下部具1-3條分支(長3.5-7厘米)；退化雄蕊橢圓形或近圓形，長3.7-5毫米，寬3-4毫米，頂端截形。白色，近膜質，二淺裂；雄蕊長達8毫米，花藥卵圓形，長0.6-1毫米；心皮3-5，密被灰色柔毛，具短柄。瞢莢倒卵形，連同1-4毫米的柄共長12-18毫米，寬3-5毫米，被貼伏的短柔毛；種子4-5粒，長約3毫米，背腹面被橫向的鱗翅。7月開花，9月結果；主要分布于云南西北部麗江、香格里拉和德欽一帶海拔2900-4100間的山地林邊和草地。升麻屬植物的化學成分和藥理活性研究一直是國際上的研究熱點，對升麻中化學成分的研究主要集中在三萜及其苷類成份上，對其藥理活性研究則以類雌激素、抗骨質疏松為主。由于50%的腫瘤細胞有突變p53的表達，正常情況下細胞內P53蛋白的含量很低，而突變P53在腫瘤細胞中通常有較高水平的表達，從而成為區別于正常細胞的一個特異性抗腫瘤靶。同時在腫瘤細胞中對于突變的p53，在Tfe1S基因表達的背景下，細胞往往會表現出癌化的潛能，因此尋找能針對突變P53和Ras作用的化合物將有很大的治療腫瘤的潛能。目前，針對突變P53的治療方法主要是依靠在腫瘤細胞中重新激活野生型p53的表達或將突變P53恢復成野生型p53的辦法，主要是多肽，小分子化合物等，這些化合物都是國外根據P53的結構設計發現的，本專利技術主要是從云南省特有的植物資源分離提取發現具有能作用于突變P53的化合物。腫瘤細胞的異常增殖通常與細胞周期的調控有很大的關系，pl6為一調控細胞周期的抑癌基因，P16基因編碼的pl6蛋白能與周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK4)結合，抑制CDK4周期蛋白復合物的催化活性，從而抑制細胞增生和惡性轉化。一旦pl6基因缺失或突變失活，細胞將向惡性轉化。因此篩選能激活P16啟動子的化合物將具有抑制腫瘤細胞的潛能。將P16啟動子連接GFP報告基因的檢測方法可通過檢測熒光的變化直觀的篩選出能作用于P16啟動子的化合物。特別是將此系統運用到植物化合物的篩選報道很少。
技術實現思路
本專利技術為了拓展升麻三萜化合物研究的新領域，充分利用我國升麻資源，開發其新用途，從四川稻城縣羊拉鄉采集的云南升麻(C yunnanensis)的地上部分分離到兩個環阿爾廷型三職化合物，一個是環阿爾廷型4降三職化合物3盧-hydroxy-12j^-acetoxy-24, 25, 26, 27-tetranor- cycLoart-23, 16/ -oLide (KY24),命名為 CimiLactone C,另一個為其同系物(3/^,12/ -dihydroxy-24, 25, 26, 27-tetranor-cycLoart-23, 16 β -oLide(KY41)，命名為 CimiLactone D。本專利技術提供的環阿爾廷型三萜化合物KY24，KY24結構式如下:本文檔來自技高網...
【技術保護點】
結構式為式I、II所示的環阿爾廷型三萜化合物：式I式II。2013101042079100001dest_path_image001.jpg,781262dest_path_image002.jpg
【技術特征摘要】
1.結構式為式1、II所示的環阿爾廷型三萜化合物: 式I2.一種藥物組合物，含有有效量的權利要求1所述的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張繼虹，邱明華，唐文如，年寅，羅瑛，王海燕，朱暉，陸思千，賈舒婷，吳曉明，
申請(專利權)人：昆明理工大學，中國科學院昆明植物研究所，
類型：發明
國別省市：
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