依澤替米貝的合成方法技術

本發明專利技術屬于醫藥技術領域，涉及依澤替米貝的合成方法，具體涉及一種利用中間體合成依澤替米貝的方法。本方法以對羥基苯甲醛、R-對氟扁桃酸為起始原料，在催化劑的作用下，經保護、縮合、環合、還原、溴代、保護、對接、脫保護等常規方法合成依澤替米貝。該方法收率高，步驟少，大規模降低成本，副反應少，適合工業化大生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥
，涉及，具體涉及一種利用中間體合成依澤替米貝的方法。
技術介紹
: 膽固醇酸基轉移酶(acyl CoA: cholesterol acy I transferase, ACAT)抑制劑是目前正在研究開發的一類新型降血脂藥物。通過抑制ACAT酶，可以阻斷腸道對食物中膽固醇的吸收，有利于血漿膽固醇水平的降低。另外，堆積于動脈斑塊的膽固醇大部分以酯的形式存在，故抑制ACAT酶還可以抑制膽固醇在粥樣硬化斑塊上的沉積。默克(Merck)和先靈葆雅(Schering-Plough)公司在研究此類抑制劑時,共同開發了依澤替米貝(ezetimibe)這個新型的膽固醇吸收抑制劑。2002年11月在德國首次上市，同期在美國上市。依澤替米貝(ezetimibe)化學名稱為1-(4_氟苯基)_3 (R) _[3_ (4_氟苯基)-3 (S)-羥丙基]-4 (S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環丁酮。依澤替米貝屬于β_內酰胺族化合物，是成功開發的第一個單環β_內酰胺類膽固醇吸收抑制劑，具有結構如下:

【技術保護點】
依澤替米貝的合成方法，其特征在于，通過如下方法制備：（1）戊二酸酐與氟苯在溶劑中，路易斯酸作用下，通過傅克?；磻玫街虚g體1；（2）在質子性溶劑中，在堿性條件下，加入中間體1，加入還原劑，生成中間體2；（3）中間體2在惰性溶劑中，與鹵代試劑制得酰氯，發生分子內環合，得到中間體3；（4）中間體3與中間體4在惰性溶劑中，強堿條件下，低溫反應，得到中間體5；（5）中間體5經氧化得到中間體6；（6）中間體6經過不對稱還原得到中間體7；（7）中間體7經過脫保護、重結晶得到目標產物依澤替米貝；其反應式如下：。460400dest_path_image001.jpg

【技術特征摘要】
1.澤替米貝的合成方法，其特征在于，通過如下方法制備: (1)戊二酸酐與氟苯在溶劑中，路易斯酸作用下，通過傅克?；磻玫街虚g體I; (2)在質子性溶劑中，在堿性條件下，加入中間體1，加入還原劑，生成中間體2; (3)中間體2在惰性溶劑中，與鹵代試劑制得酰氯，發生分子內環合，得到中間體3; (4)中間體3與中間體4在惰性溶劑中，強堿條件下，低溫反應，得到中間體5； (5)中間體5經氧化得到中間體6； (6)中間體6經過不對稱還原得到中間體7； (7)中間體7經過脫保護、重結晶得到目標產物依澤替米貝； 其反應式如下:2.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(I)中所述的溶劑為二氯甲烷、氟苯中任意一種；路易斯酸選自四氯化錫，三氯化鋁，四氯化鈦，反應溫度為室溫。3.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述的質子性溶劑選自甲醇、乙醇、水；堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉，還原劑為硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀中任意一種，反應溫度為零度至室溫。4.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)中的惰性溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃，鹵代試劑為氯化亞砜、三氯氧磷。5.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)中惰性溶劑選...

【專利技術屬性】
技術研發人員：趙冬梅，宋帥，苗健壯，李文艷，高祿華，
申請(專利權)人：沈陽藥科大學，
類型：發明
國別省市：