本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種如式II所示的依澤替米貝的中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟：有機溶劑中，無水無氧條件下，在不對稱氫化催化劑和有機堿的作用下，將化合物I和氫氣進行如下所示的不對稱催化氫化反應(yīng)，即可；其中，R為本領(lǐng)域常規(guī)的可保護酚羥基且在堿性條件下穩(wěn)定的保護基，所述的不對稱氫化催化劑為諾貝爾獎得主日本科學(xué)家野依良治發(fā)明專利技術(shù)的一類釕-雙膦-雙胺催化劑。本發(fā)明專利技術(shù)的制備方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物的光學(xué)純度、收率及純度均很高，后處理操作方便，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)具體的涉及。
技術(shù)介紹
依澤替米貝(Ezetimibe，式III)，化學(xué)名為(3R，4S)-1-4-(4_ 氟苯基)-3- (3S) -3- -4- (4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，是先靈葆雅公司與默克公司合作，共同研制開發(fā)的一種新型的降血脂藥，于2002年底經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市,商品名為Zetia。專利US5631365和US6627757報道，依澤替米貝可由化合物I_a，在催化量的Corey試劑存在下，用硼烷還原后，再經(jīng)鈀碳脫芐得到(路線I)。此方法中，還原后得到的產(chǎn)物中含有8-10%的異構(gòu)體如式ΙΙ-b所示。其中，ΙΙ-a是需要的依澤替米貝中間體，而ΙΙ-b是不需要的中間體構(gòu)型，且這種構(gòu)型的中間體很難除去。如果要得到純度很高的依澤替米貝原料藥，后處理就很困難。權(quán)利要求1.一種如式II所示的依澤替米貝的中間體化合物的制備方法，其特征在于包含下列步驟有機溶劑中，無水無氧條件下，在不對稱氫化催化劑和有機堿的作用下，將化合物I和氫氣進行如下所示的不對稱催化氫化反應(yīng)，即可； 其中，R為本領(lǐng)域常規(guī)的可保護酚羥基且在堿性條件下穩(wěn)定的保護基，所述的不對稱氫化催化劑為諾貝爾獎得主日本科學(xué)家野依良治專利技術(shù)的一類釕-雙膦-雙胺催化劑。2.如權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的釕-雙膦-雙胺催化劑中，所述的雙膦配體為BINAP，TangPhos, SEHGPHOS, DuPhos或它們的衍生物；所述的雙胺化合物為1，2-二胺類化合物，其為手性或非手性。3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的雙胺化合物為(R，R)-1，2-二苯基乙二胺或者(S，S)-l，2-二苯基乙二胺。4.如權(quán)利要求I 3任一項所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱氫化催化劑為 RuCl2 ((R)-daipen),其結(jié)構(gòu)如下所示5.如權(quán)利要求I 3任一項所述的制備方法，其特征在于所述的R為保護酚羥基的娃基保護基、烷基保護基、芳烷基保護基或酰基保護基。6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的硅基保護基為叔丁基二甲基娃基或三甲基硅基。7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的芳烷基保護基為芐基。8.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的烷基保護基為C1 C3烷基。9.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的酰基保護基為C1 C3烷基-酰基。10.如權(quán)利要求I 3任一項所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇和四氫呋喃中的一種或多種。11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為乙醇、甲醇和異丙醇中的一種或多種。12.如權(quán)利要求I 3任一項所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑與化合物I的體積質(zhì)量比為5暈升I克 20暈升I克。13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑與化合物I的質(zhì)量比為10暈升I克 15暈升I克。14.如權(quán)利要求I 3任一項所述的制備方法，其特征在于所述的有機堿為甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或多種。15.如權(quán)利要求I 3任一項所述的制備方法，其特征在于所述的有機堿與化合物I的摩爾比為I : 5 I : 50。16.如權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于所述的有機堿與化合物I的摩爾比為 I : 10 I : 20。17.如權(quán)利要求I 3任一項所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱氫化催化劑與化合物I的摩爾比為I : 100 I : 10000。18.如權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱氫化催化劑與化合物I的摩爾比為I : 500 I : 3000。19.如權(quán)利要求I 3任一項所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱催化氫化反應(yīng)時的氫氣的壓力為10 40atm。20.如權(quán)利要求19所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱催化氫化反應(yīng)時的氫氣的壓力為2O 30atm。21.如權(quán)利要求I 3任一項所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱催化氫化反應(yīng)的溫度為20 50°C ;所述的不對稱催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)時間以HPLC監(jiān)測原料反應(yīng)完為止。22.如權(quán)利要求21所述的制備方法，其特征在于所述的不對稱催化氫化反應(yīng)的溫度為 30 40°C。23.一種如式III所示的依澤替米貝的制備方法，其特征在于包含下列步驟(1)按照權(quán)利要求I 22任一項所述的制備方法制備化合物II(2)將步驟(I)得到的化合物II進行脫去酚羥基的保護基R的反應(yīng)，即可；全文摘要本專利技術(shù)公開了一種如式II所示的依澤替米貝的中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟有機溶劑中，無水無氧條件下，在不對稱氫化催化劑和有機堿的作用下，將化合物I和氫氣進行如下所示的不對稱催化氫化反應(yīng)，即可；其中，R為本領(lǐng)域常規(guī)的可保護酚羥基且在堿性條件下穩(wěn)定的保護基，所述的不對稱氫化催化劑為諾貝爾獎得主日本科學(xué)家野依良治專利技術(shù)的一類釕-雙膦-雙胺催化劑。本專利技術(shù)的制備方法反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物的光學(xué)純度、收率及純度均很高，后處理操作方便，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號C07D205/08GK102952055SQ20111023488公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日專利技術(shù)者白君林, 張曉娟, 熊飛, 李文革 申請人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種如式II所示的依澤替米貝的中間體化合物的制備方法，其特征在于包含下列步驟：有機溶劑中，無水無氧條件下，在不對稱氫化催化劑和有機堿的作用下，將化合物I和氫氣進行如下所示的不對稱催化氫化反應(yīng)，即可；其中，R為本領(lǐng)域常規(guī)的可保護酚羥基且在堿性條件下穩(wěn)定的保護基，所述的不對稱氫化催化劑為諾貝爾獎得主日本科學(xué)家野依良治專利技術(shù)的一類釕?雙膦?雙胺催化劑。FSA00000557744900011.tif
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：白君林，張曉娟，熊飛，李文革，
申請(專利權(quán))人：凱瑞斯德生化蘇州有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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