一種1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶方法包括以下工藝步驟：a.濃縮：將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶劑，得到濃縮物；B.重結晶：將步驟中所得濃縮物用蒸餾水溶解、重結晶；c.過濾：將步驟b中所得固液過濾；d.干燥：將步驟c中所得濾渣干燥，即得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶產品。本發明專利技術采用一次蒸餾水作為重結晶溶劑，重結晶時間短且徹底，所得重結晶母液中幾乎已無1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸產品。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種化學制藥結晶方法，具體地說是一種卡托普利中間體1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶方法。
技術介紹
卡托普利是一種歷史悠久的降血壓老藥，具有起效快，降壓平穩，遠期療效突出，價格低廉的優點，能為國內眾多病人所接受，也是臨床醫生的首選藥品之一，適用于治療各種類型的高血壓，同時，對心力衰竭和糖尿病，腎病也有良好的治療效果。雖然卡托普利從上市至今已有三十多年的，但由于其特殊療效，依然是臨床上治療高血壓的首選藥物。目前關于卡托普利中間體1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶方法，國內沒有專利報道，只有少許相關文獻，如劉仁涌等報道了采用乙酸乙酯-正己烷對1-(3-溴-2-0-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸濃縮物進行重結晶[參見1.劉仁涌，李慧琴，劉春慶，付君.卡托普利合成方法的改進.沈陽藥科大學學報，1997，4]，該方法需用有機溶劑進行重結晶，因此既不環保也不利于降低成本；周群和陳潔等分別報道了 D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的水拆分方法[參見2.周群，樊學忠，張倩，柳恒，宋新潮.卡托普利中間體的制備工藝改進.應用化工，2009，11 ;參見3.陳潔.3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的結晶體拆分工藝改進.齊魯藥事，2005，I]，這種方法是通過傳統硫代乙酸路線得到的中間體，該方法產率低，操作復雜，不利于工業化生產。綜上所述，現有的1-(3-溴-2-0_甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶方法，都是通過使用有機溶劑進行重結晶，既不利于環保，也不利于降低成本，無法很好地提高卡托普利在市場中的競爭力。
技術實現思路
本專利技術提供了一種1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶新方法，這種方法操作簡單，原料價格低廉，來源廣泛，又無污染，且收率高于現有文獻的報道。本專利技術的技術方案是:一種1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶方法包括以下工藝步驟:a.濃縮:將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶劑，得到濃縮物；b.重結晶:將步驟a中所得濃縮物用蒸餾水溶解、重結晶；c.過濾:將步驟b中所得固液過濾；d.干燥:將步驟c中所得濾渣干燥，即得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶產品。 上述步驟b中，所述溶解指濃縮物與蒸餾水在15 30°C下攪拌溶解，濃縮物與蒸餾水的重量比為:1: 1.5 2.5;所述重結晶指溶解物在溫度為4°C時靜置I小時。上述在步驟d中，干燥溫度為40 45°C，。本專利技術將所得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸濃縮物用蒸餾水在15 30°C下攪拌溶解(濃縮物與蒸餾水的重量比為1: 1.5 2.5)，然后在4°C靜置I小時重結晶，過濾，收集固體于40 45 °C下烘干，得到1- (3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸重結晶產品，該產品的熔點(m.p.):113 115°C，比旋光度[a]D2°= -101.6° (c= 1，乙醇)，都符合文獻報道的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸的參數[文獻(參見1.劉仁涌，李慧琴，劉春慶，付君.卡托普利合成方法的改進.沈陽藥科大學學報，1997，4)m.p.112 115，[ a ]D20 =-94.1 95.4。(c = 1，乙醇)]。本專利技術提供的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸重結晶方法，克服了現有工藝由有機溶劑所帶來環境污染的不足，具有原材料簡單，方法簡便易行，工藝操作方便等優點，經比對，該方法重結晶所得產品即為1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸。本專利技術工藝有如下顯著優點: (I)采用蒸餾水作為重結晶溶劑，既環保又降低了成本；(2)重結晶時間短且徹底，所得重結晶母液中幾乎已無1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸產品。采用1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶方法生產成本低，無毒無污染，簡便可行，符合綠色生產工藝的要求。具體實施例方式下面結合本專利技術提供的技術方案說明該專利技術的實施方法，但其并不代表本專利技術的唯一實施方式:實施例1:將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶劑，得到濃縮物113.5g，然后將其在15 30°C下，攪拌加入蒸餾水210mL，在4°C溫度靜置I小時，過濾得固體置于烘箱中以40 45°C烘干，得到1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸固體產品 112.5g，熔點(m.p.):113 115。。，[a]D20 = -101.6。(c = 1，乙醇)。實施例2:將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶齊U，得到濃縮物258.3g，然后將其在15 30°C下，攪拌加入蒸餾水400mL，4°C靜置I小時，過濾得固體置于烘箱中以40 45°C烘干，得到1- (3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸固體產品 252.7g，熔點(m.p.):112 114°C，[a]D20 = -99.6° (c = 1，乙醇)。實施例3:將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶齊U，得到濃縮物431.8g，然后將其在15 30°C下，攪拌加入蒸餾水1000mL，4°C靜置I小時，過濾得固體置于烘箱中以40 45°C烘干，得到1- (3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷_2_羧酸固體產品 430.2g，熔點(m.p.):112 115°C，[a]D20 = -102.2° (c = 1，乙醇)。本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1?(3?溴?2?D?甲基丙酰基)吡咯烷?2?羧酸的重結晶方法，其特征在于包括以下工藝步驟：a.濃縮：將干燥后的1?(3?溴?2?D?甲基丙酰基)吡咯烷?2?羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶劑，得到濃縮物；b.重結晶：將步驟a中所得濃縮物用蒸餾水溶解、重結晶；c.過濾：將步驟b中所得固液過濾；d.干燥：將步驟c中所得濾渣干燥，即為1?(3?溴?2?D?甲基丙酰基)吡咯烷?2?羧酸的重結晶產品。
【技術特征摘要】
1.1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶方法，其特征在于包括以下工藝步驟: a.濃縮:將干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)卩比咯燒-2-羧酸粗品萃取液濃縮，回收溶劑，得到濃縮物； b.重結晶:將步驟a中所得濃縮物用蒸餾水溶解、重結晶； c.過濾:將步驟b中所得固液過濾； d.干燥:將步驟c中所得濾渣干燥，即為1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重結晶...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李海玲，張曉利，楊真，付林，徐勇，高中洪，
申請(專利權)人：華中藥業股份有限公司，華中科技大學，
類型：發明
國別省市：
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