本發(fā)明專利技術(shù)涉及依折麥布制備方法技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明專利技術(shù)以烯烴化合物為基礎(chǔ)，通過SHI氧化反應(yīng)制備得到新的中間體環(huán)氧化合物1,化合物1通過開環(huán)，氫化制備出高手性選擇的依折麥布產(chǎn)品。避免了使用昂貴且不穩(wěn)定的手性催化劑，用廉價易得的果糖衍生物替代，經(jīng)濟(jì)高效，節(jié)約成本，且后處理簡便易行，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及依折麥布制備方法
技術(shù)介紹
心腦血管疾病是當(dāng)前危害人類生命和健康最嚴(yán)重的病癥，是中老年人的常見病和多發(fā)病。在許多國家是發(fā)病率和死亡率的首位。動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的基礎(chǔ)， 大量的實驗和臨床資料證明動脈粥樣硬化和血脂代謝的異常密切相關(guān)。因此，調(diào)血脂藥物成為當(dāng)前新藥研究的重要領(lǐng)域。通過前瞻性、隨即和對照的臨床研究，已經(jīng)證明一些他汀類藥物可以減少動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的發(fā)生率，而且進(jìn)一步證明降至藥物的治療可以減少粥樣硬化斑塊內(nèi)脂質(zhì)的含量。加固纖維脂而穩(wěn)定斑塊，減少斑塊破裂而引發(fā)的心肌梗死和腦梗死等等嚴(yán)重事件。此外，調(diào)血脂藥還可恢復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，加強(qiáng)纖溶性和防止血栓形成，并且延緩人的動脈粥樣硬化的進(jìn)展和消退已形成的斑塊。因此，積極使用調(diào)血脂藥物治療是減輕動脈粥樣硬化和減少冠心病的發(fā)生的重要措施。目前臨床和常用的調(diào)節(jié)血脂的藥物品種較多，例如HMG-CoA還原酶抑制劑類，苯氧芳酸類，離子交換樹脂或膽酸螯合劑，煙酸類以及其他調(diào)血脂類藥物。其中依折麥布(結(jié)構(gòu)式如下)作為選擇性抑制膽固醇吸收的新型調(diào)節(jié)血脂藥物，表現(xiàn)出良好的效果。權(quán)利要求1.依折麥布的制備方法，包括如下步驟 1)溶劑中，將化合物I加入硼氫化堿金屬鹽和二苯聯(lián)硒反應(yīng)體系，再加入堿和氧化劑反應(yīng)即可得目標(biāo)產(chǎn)物化合物4 2.如權(quán)利要求1所述的依折麥布的制備方法，其特征在于所說的芳基甲基為芐基或三苯甲基。3.如權(quán)利要求1或2所述的依折麥布的制備方法，其特征在于=R1為芳環(huán)上被鹵素、硝基、含C1-C6的烷基或含C1-C6烷氧基取代的芳基甲基。4.如權(quán)利要求1所述的依折麥布的制備方法，其特征在于=R1為C1-C6的烷基或C6-C10的芳基取代的硅烷基。5.如權(quán)利要求1所述的依折麥布的制備方法，其特征在于=R1為二甲基叔丁基硅烷基。6.如權(quán)利要求1所述的依折麥布的制備方法，其特征在于步驟I)中原料化合物I加入后24小時內(nèi)再加入堿和氧化劑。7.如權(quán)利要求1所述的依折麥布的制備方法，其特征在于步驟I)中硼氫化堿金屬鹽為硼氫化鈉，且硼氫化鈉與二苯聯(lián)硒的摩爾比為O. 5-1 :1。8.如權(quán)利要求7所述的依折麥布的制備方法，其特征在于硼氫化鈉與二苯聯(lián)硒的摩爾比為O. 55 lo9.如權(quán)利要求1所述的依折麥布的制備方法，其特征在于步驟I)反應(yīng)所用的堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或含有Cl-Cio的有機(jī)含氮堿。10.如權(quán)利要求9所述的依折麥布的制備方法，其特征在于所說的Cl-ClO的有機(jī)含氮堿是指吡啶、吡咯、三乙胺、二乙胺、二丙胺或二異丙基乙胺。11.如權(quán)利要求9所述的依折麥布的制備方法，其特征在于步驟I)反應(yīng)所用的堿為碳酸氫鈉或吡啶。12.如權(quán)利要求1所述的依折麥布的制備方法，其特征在于步驟I)的氧化劑為高碘酸鈉或雙氧水。13.如權(quán)利要求1所述的依折麥布的制備方法，其特征在于步驟I)加入堿和氧化劑以后反應(yīng)溫度為0°c -78 °C。14.如權(quán)利要求13所述的依折麥布的制備方法，其特征在于步驟I)加入堿和氧化劑以后反應(yīng)溫度為20°C -60°C。15.如權(quán)利要求1-14任意所述的依折麥布的制備方法，其特征在于化合物I采用下述方法制備在溶劑中，化合物2在氧化劑的作用下反應(yīng)生成目標(biāo)化合物I16.如權(quán)利要求15所述的依折麥布的制備方法，其特征在于氧化劑選自間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、過氧化叔丁醇、雙氧水和過硫酸氫鉀復(fù)合鹽。17.如權(quán)利要求16所述的依折麥布的制備方法，其特征在于氧化劑為間氯過氧苯甲酸。18.如權(quán)利要求16所述的依折麥布的制備方法，其特征在于氧化劑選用過硫酸氫鉀復(fù)合鹽時，過硫酸氫鉀復(fù)合鹽化合物2摩爾比=1-5 1 ;氧化劑選用間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、過氧化叔丁醇或雙氧水時，用量為化合物2的1-3倍摩爾量。19.如權(quán)利要求1-14任意所述的依折麥布的制備方法，其特征在于化合物I采用SHI氧化技術(shù)氧化式2化合物得到。20.如權(quán)利要求19所述的依折麥布的制備方法，其特征在于具體操作步驟是將式I化合物溶解于溶劑中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑和手性催化劑，同時加入氧化劑和堿，反應(yīng)完全。21.如權(quán)利要求20所述的依折麥布的制備方法，其特征在于所使用的手性催化劑為下述的通式7、8或9所示，用量為式I化合物O. 1-2倍的摩爾量22.如權(quán)利要求21所述的依折麥布的制備方法，其特征在于R2、R3、R4、R5為甲基,R6為叔丁氧羰基，R7、R8為乙酰基。23.如權(quán)利要求20所述的依折麥布的制備方法，其特征在于氧化劑為過硫酸氫鉀復(fù)合鹽。24.如權(quán)利要求23所述的依折麥布的制備方法，其特征在于氧化劑為O.05-0. 4g/ml的10_4MNa2 (EDTA)過硫酸氫鉀復(fù)合鹽水溶液。25.如權(quán)利要求20所述的依折麥布的制備方法，其特征在于反應(yīng)體系pH=7-14。26.如權(quán)利要求20所述的依折麥布的制備方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化劑為冠醚或四烷基取代的季銨鹽類。27.如權(quán)利要求26所述的依折麥布的制備方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基硫酸氫銨。28.如權(quán)利要求20所述的依折麥布的制備方法，其特征在于制備式I化合物的反應(yīng)溫度為_20-20°C。全文摘要本專利技術(shù)涉及依折麥布制備方法
本專利技術(shù)以烯烴化合物為基礎(chǔ)，通過SHI氧化反應(yīng)制備得到新的中間體環(huán)氧化合物1,化合物1通過開環(huán)，氫化制備出高手性選擇的依折麥布產(chǎn)品。避免了使用昂貴且不穩(wěn)定的手性催化劑，用廉價易得的果糖衍生物替代，經(jīng)濟(jì)高效，節(jié)約成本，且后處理簡便易行，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號C07D205/08GK102993077SQ20121054994公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日專利技術(shù)者于振鵬, 王國平 申請人:上海現(xiàn)代制藥股份有限公司, 上海現(xiàn)代制藥海門有限公司本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
依折麥布的制備方法，包括如下步驟：1）溶劑中，將化合物1加入硼氫化堿金屬鹽和二苯聯(lián)硒反應(yīng)體系，再加入堿和氧化劑反應(yīng)即可得目標(biāo)產(chǎn)物化合物4：R1為氫原子、芳基甲基、單取代或多取代的芳基甲基、取代的硅烷基或四氫?2H?吡喃基；2）將化合物4氫化還原得依折麥布：FDA00002601052400011.jpg,FDA00002601052400012.jpg
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：于振鵬，王國平，
申請(專利權(quán))人：上海現(xiàn)代制藥股份有限公司，上海現(xiàn)代制藥海門有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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