合成帕立骨化醇的方法技術

本發明專利技術提供了一種合成帕立骨化醇的新方法，包括步驟：a.將化合物II與堿反應，然后加入化合物I，發生Julia反應生成化合物III；b.將化合物III與含氟的試劑反應脫除保護基得到化合物IV；c.將化合物IV在酸性條件下脫除保護基得到產物帕立骨化醇。本發明專利技術操作簡便、成本低、產率高、易于工業化生產。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及化合物制備
，特別涉及帕立骨化醇的制備

技術介紹
帕立骨化醇是由雅培公司研發的一種預防和治療繼發性甲狀旁腺功能亢進癥，注射劑于1998年上市，膠囊制劑于2005年上市。帕立骨化醇已成為透析患者使用最廣泛的甲狀旁腺功能亢進癥預防及治療藥物。目前報道帕立骨化醇的合成方法有若干條，但是所有的合成路線都是以維生素D2為原料，在維生素D2的母核上進行結構修飾得到。文獻(Drugsof the Future 1998，vol.23，ρ.602)總結了帕立骨化醇的合成方法。該方法以25-羥基維生素D2為原料經過多步合成得到。這條路線存在的主要問題是包括一下幾個方面:(I)原料25-羥基維生素D2價格昂貴，(2)合成路線中有些步驟產生的中間體是多個非對映異構體的混合物，使得化合物的鑒定十分困難。

【技術保護點】
一種合成帕立骨化醇的方法，其特征在于，包括下列步驟：a.將化合物II與堿反應，然后加入化合物I，發生Julia反應生成化合物III；b.將化合物III與含氟的試劑發生反應，脫除保護基叔丁基二甲基硅基得到化合物IV；c.使化合物IV在酸性條件下發生水解反應脫除R基團得到帕立骨化醇V；其中，化合物I、化合物III和化合物IV中R基團為羥基保護基，這類保護基在堿性條件下穩定，在酸性條件下易于脫除，例如甲氧基甲基、芐氧基甲基、2?甲氧基乙氧基甲基。FDA00002713383000011.jpg

【技術特征摘要】
1.種合成帕立骨化醇的方法，其特征在于，包括下列步驟: a.將化合物II與堿反應，然后加入化合物I，發生Julia反應生成化合物III; b.將化合物III與含氟的試劑發生反應，脫除保護基叔丁基二甲基硅基得到化合物IV； c.使化合物IV在酸性條件下發生水解反應脫除R基團得到帕立骨化醇V；2.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟a中，所述反應的溫度為-70°C _30°C，優選溫度為-60°C -40°C;所述反應的溶劑為四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚；所述的堿為二異丙基氨基鋰、雙三甲基硅基胺基鋰、雙三甲基硅基胺基鈉。3.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟a中，在所述反應結束后，還包括步驟:升溫到室溫，加入飽和氯化銨容易，加入乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，減壓蒸出有機溶劑，然后經過柱層析純化。4.據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟b中，所述反應的溫度為400...

【專利技術屬性】
技術研發人員：羅宇，王博，
申請(專利權)人：上海樸頤化學科技有限公司，
類型：發明
國別省市：