一種伊潘立酮藥物共晶及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)屬于有機(jī)藥物新晶型技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種伊潘立酮藥物共晶及其制備方法。其是以伊潘立酮作為藥物活性成分，以4-氨基苯甲酸為前驅(qū)體，伊潘立酮和4-氨基苯甲酸通過(guò)氫鍵和π-π堆積作用構(gòu)成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；在YZ面上，4-氨基苯甲酸分子通過(guò)N-H…O氫鍵在YZ面沿Y方向呈波浪式伸展，伊潘立酮分子以頭尾堆積方式在YZ面π-π堆積沿Y方向伸展；X方向上，伊潘立酮分子和4-氨基苯甲酸分子通過(guò)O-H…N形成氫鍵，伊潘立酮分子以頭尾堆積方式在X方向上π-π堆積。該共晶空間群為單斜晶系。本發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)制備的藥物共晶在繼承了傳統(tǒng)原料藥在治療精神分裂癥特性外，在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上都有了明顯的改觀。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專(zhuān)利技術(shù)屬于有機(jī)藥物新晶型
，具體涉及。
技術(shù)介紹
1894年，德國(guó)E. Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了 “鎖一鑰匙”模型，即是現(xiàn)代超分子科學(xué)理論的雛形。1937年，德國(guó)K. L. Wolf等創(chuàng)造了 “超分子” 一詞， 用以描述分子締合而形成的高度有序的實(shí)體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結(jié)構(gòu)層次稱(chēng)為“超分子”。直到1978年，法國(guó)的 J. M. Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機(jī)化學(xué)中的主客體體系研究才最終提出了 “超分子化學(xué)”的完整概念。超分子化學(xué)是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復(fù)雜有序并且具有特定結(jié)構(gòu)和功能的分子聚集體的科學(xué)，它是“超越分子范疇的化學(xué)”，而這種分子聚集體簡(jiǎn)稱(chēng)超分子。所以，超分子化學(xué)的基礎(chǔ)是分子間非共價(jià)鍵相互作用，通過(guò)研究多個(gè)不同種分子間非共價(jià)鍵相互作用形成的功能體系的科學(xué)。具有特定結(jié)構(gòu)和基團(tuán)的分子按照特定的可以預(yù)期的方式自發(fā)地組裝成為具有特定功能的超分子結(jié)構(gòu)。對(duì)分子、超分子自組裝的理解和操控能力正不斷進(jìn)步，通過(guò)對(duì)功能材料和分子等的設(shè)計(jì)和制備，分子、超分子、自組裝領(lǐng)域正不斷涌現(xiàn)新的典范。通過(guò)分子間弱相互作用的協(xié)同作用進(jìn)行的分子識(shí)別和超分子自組裝是超分子化學(xué)研究的核心部分。依據(jù)晶體工程學(xué)為指導(dǎo)，以分子間氫鍵或非共價(jià)鍵相互作用為基礎(chǔ)而形成分子聚集體的超分子化學(xué)，在與材料科學(xué)、物理科學(xué)、生物科學(xué)、生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)、信息技術(shù)科學(xué)、醫(yī)藥學(xué)、納米科學(xué)以及其他各學(xué)科的交叉融合中，逐步發(fā)展成為21世紀(jì)新概念和新技術(shù)的重要源頭之一。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計(jì)與生長(zhǎng)，通過(guò)分子識(shí)別和自組裝過(guò)程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。晶體工程學(xué)的廣泛應(yīng)用，通過(guò)非共價(jià)鍵相互作用，從分子水平上對(duì)功能材料和分子進(jìn)行控制和操縱，以制備和組裝具有預(yù)定結(jié)構(gòu)的分子構(gòu)筑并進(jìn)一步達(dá)到預(yù)期功能和應(yīng)用。運(yùn)用晶體工程學(xué)的理論設(shè)計(jì)藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學(xué)的原理通過(guò)藥物活性成分與其它共晶前軀體通過(guò)氫鍵連接形成新的晶體。對(duì)于藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學(xué)性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著差異， 從而影響藥物的療效。如果沒(méi)有很好的評(píng)估選擇最佳的藥物晶型進(jìn)行研發(fā)，可能會(huì)在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導(dǎo)致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)損失。如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對(duì)晶型的專(zhuān)利保護(hù)，提早將仿制藥推向市場(chǎng)，是近年來(lái)一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場(chǎng)和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領(lǐng)域，但在國(guó)內(nèi)制藥界尚屬起步階段。由于氫鍵具有選擇性、方向性且強(qiáng)度適中等性質(zhì)，所以當(dāng)改變外界溶劑或者氫鍵個(gè)數(shù)時(shí)，可以很好的控制氫鍵的強(qiáng)度。這種靈 活性使其在晶體工程學(xué)中具有廣泛的應(yīng)用，可以用來(lái)控制分子取向。同時(shí)氫鍵或其它非共價(jià)鍵存在于分子結(jié)構(gòu)中，分子本身的一些性質(zhì)不會(huì)發(fā)生變化，也不會(huì)破壞分子內(nèi)部的共價(jià)鍵。當(dāng)我們將氫鍵的這些優(yōu)越性質(zhì)應(yīng)用在連接藥物分子時(shí)，就可以達(dá)到修飾藥物分子性質(zhì)的目的，同時(shí)可以在更大程度上形成新的晶相。氫鍵的形成在保留藥物本身的藥理性質(zhì)的同時(shí)，達(dá)到了修飾藥物的物理化學(xué)性質(zhì)的目的。API的結(jié)晶形式對(duì)其藥物理化性質(zhì)有很大的影響，包括溶解性、穩(wěn)定性、分散速率、代謝穩(wěn)定性和生物利用度等。有機(jī)藥物共晶之所以對(duì)制藥工業(yè)有很大的吸引力在于它提供了一種不需要破壞和產(chǎn)生共價(jià)鍵就能夠達(dá)到修飾藥物活性成分(API)的物理或化學(xué)性質(zhì)的機(jī)會(huì)。通過(guò)對(duì)有機(jī)藥物共晶的物理性質(zhì)的詳細(xì)研究之后表明，它確實(shí)與純的藥物活性成分的性質(zhì)存在一定程度上的差異，對(duì)于API，由于很多都帶有能夠形成氫鍵的官能團(tuán)，具有很強(qiáng)的形成氫鍵或方向性的非共價(jià)鍵的能力，大部分藥物分子或離子也都有包含外部分子識(shí)別位置，意味著它們傾向于形成多晶型和溶劑化物，但是也正是因?yàn)檫@些官能團(tuán)的存在，使得它們成為形成有機(jī)藥物共晶的理想選擇。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專(zhuān)利技術(shù)的目的在于提供。本專(zhuān)利技術(shù)所選用原料藥伊潘立酮作為藥物活性成分(API)，選用的前驅(qū)體為4-氨基苯甲酸，從而得到一種藥物共晶新晶型。其晶體結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單概括如下伊潘立酮和4-氨基苯甲酸通過(guò)氫鍵和堆積作用構(gòu)成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；在YZ面上，4-氨基苯甲酸分子通過(guò) N-H…O氫鍵在YZ面沿Y方向呈波浪式伸展，伊潘立酮分子以頭尾堆積方式在YZ面π -堆積沿Y方向伸展；Χ方向上，伊潘立酮分子和4-氨基苯甲酸分子通過(guò)O-H…N形成氫鍵， 伊潘立酮分子以頭尾堆積方式在X方向上堆積。本專(zhuān)利技術(shù)所選的溶劑為二氯甲烷和丙酮，采用室溫?fù)]發(fā)的方法，所選用的有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)較低，在有機(jī)溶劑揮發(fā)的過(guò)程中即有晶態(tài)物質(zhì)從母液中析出來(lái)。專(zhuān)利技術(shù)中用到的藥物活性成分(API)為伊潘立酮，化學(xué)名稱(chēng)為6，7，8，9_四氫-3- (2- (4- (6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[2，l-a]嘧啶-4-酮，分子式為C24H27FN2O4，其結(jié)構(gòu)式如a所示。專(zhuān)利技術(shù)中用到的共晶前軀體(cocrystal former)為4-氨基苯甲酸,分子式為C7H7O2N,其結(jié)構(gòu)式如b所不。本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種伊潘立酮藥物共晶，其特征在于：以伊潘立酮作為藥物活性成分，以4?氨基苯甲酸為前驅(qū)體，伊潘立酮和4?氨基苯甲酸通過(guò)氫鍵和π?π堆積作用構(gòu)成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；在YZ面上，4?氨基苯甲酸分子通過(guò)N?H…O氫鍵在YZ面沿Y方向呈波浪式伸展，伊潘立酮分子以頭尾堆積方式在YZ面π?π堆積沿Y方向伸展；X方向上，伊潘立酮分子和4?氨基苯甲酸分子通過(guò)O?H…N形成氫鍵，伊潘立酮分子以頭尾堆積方式在X方向上π?π堆積；該共晶空間群為單斜晶系，其軸長(zhǎng)a=7.4085～7.6085，b=12.6665～14.6665，c=13.4528～15.4528，軸角α=90，β=104.06～106.06，γ=90；XRD譜特征峰值出現(xiàn)在9.0116°～9.2116°，12.6403°～12.8403°，14.2060°～14.4060°，14.9961°～15.1961°，16.3423°～16.5423°，17.6738°～17.8738°，19.7954°～19.9954°，20.7465°～20.9465°，24.5216°～24.7216°和25.2386°～25.4386°處。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種伊潘立酮藥物共晶，其特征在于以伊潘立酮作為藥物活性成分，以4-氨基苯甲酸為前驅(qū)體，伊潘立酮和4-氨基苯甲酸通過(guò)氫鍵和π-π堆積作用構(gòu)成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；在YZ面上，4-氨基苯甲酸分子通過(guò)Ν-Η···0氫鍵在YZ面沿Y方向呈波浪式伸展，伊潘立酮分子以頭尾堆積方式在YZ面π-π堆積沿Y方向伸展；X方向上，伊潘立酮分子和4-氨基苯甲酸分子通過(guò)O-H…N形成氫鍵，伊潘立酮分子以頭尾堆積方式在X方向上π-π堆積；該共晶空間群為單斜晶系，其軸長(zhǎng)a=7. 4085 7. 6085，b=12. 6665 14. 6665，c=13. 4528 .15. 4528，軸角 α=90，β =104. 06 106. 06，Y =90 ;XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 9. 0116。 .9.2116°，12. 6403 ° 12. 8403 °，14. 2060 ° 14. 4060 °，14. 996...

【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張婷，賈江濤，趙曉君，韓冰，蘇紅敏，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：吉林三善恩科技開(kāi)發(fā)有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：