激酶抑制劑的結晶形式制造技術

N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的鹽和其結晶形式是可用于治療疾病例如癌癥的藥物組合物的合適的藥物組分。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及結晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的鹽，制備結晶形式的方法，其藥物制劑，和治療癌癥的方法。
技術介紹
有絲分裂是一種過程，通過這種過程，復制的染色體組的完整副本通過微管紡綞體裝 置分離成兩個子細胞。極光-激酶，其是染色體組穩定性所需要的關鍵有絲分裂調節劑，發現其在人腫瘤中被過度表達。因此，在治療領域仍需要抑制極光-激酶的化合物、包含該抑制劑的組合物和治療其間極光-激酶未被調節或過度表達的疾病的方法。蛋白的可逆磷酸化是介導真核細胞信號的主要生物化學機理之一。這種反應由蛋白激酶催化，該蛋白激酶將ATP的g-磷酸基轉移至靶向蛋白的羥基上。在人染色體組存在518種這樣的酶，其中 90種選擇性催化酪氨酸羥基的磷酸化。胞液酪氨酸激酶存在于細胞內，然而受體酪氨酸激酶(RTKs)同時具有胞外和胞內域兩者，且起跨膜細胞表面受體的作用。因此，RTKs介導細胞對環境信號的反應，便于廣范圍的細胞代謝過程(cellularprocess),包括增殖、遷移和存活。RTK信號途徑通常被高度調節，但已經表明，它們的過度活化可促進癌細胞的生長、存活和轉移。失調的RTK信號通過基因過度表達或突變發生，且與各種人癌癥的進展有相互關系。VEGF受體(VEGFR)家族由三個RTK組成KDR(含有激酶嵌入域的受體；VEGFR2)，FLTl(FmS類酪氨酸激酶；VEGFRl)和FLT4 (VEGFR3)。這些受體介導血管內皮生長因子(VEGF-A, -B, -C, -D,-E和胎盤生長因子(PlGF))的生物功能，其是具有變化的親合性的、結合VEGF受體的同源二聚體糖蛋白家族。KDR是VEGF-A的促有絲分裂、生成血管和提高滲透性效果的主要介質，下文稱為VEGF。許多不同的細胞類型能夠產生VEGF，但其生物活性主要通過KDR的內皮細胞選擇性表達限定于血管系統。非意外地，VEGF/KDR軸是血管生成的主要介質，其是由先前存在的血管形成新血管的手段。FLTl與VEGF、VEGF-B和胎盤生長因子結合。除了內皮細胞之外，FLTl還在平滑肌細胞、單核白細胞和造血干細胞的表面上表達。FLTl信號的活化導致起源于骨髓的內皮祖細胞的活動，這些細胞補充到腫瘤中，它們在此促進新血管形成。FLT4介導該VEGF-C和VEGF-D的信號，其介導腫瘤-相關的淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管是在轉移病變期間癌細胞從實質固態瘤擴散的途徑之一。PDGF 受體(PDGFR)家族由五個 RTK 組成，其是 PDGFR-a 和 _b、CSFlR、KIT 和 FLT3。CSF-1R由逆轉錄病毒癌基因v-fms的細胞同系物編碼，且是巨噬細胞演變的主要調節劑。巨噬細胞是腫瘤基質(stroma)常見的組分，已經表明其可以以有益于腫瘤生長和轉移病變的方式改變胞外基質。KIT由腸管中的造血祖細胞、柱狀細胞、性細胞和起搏細胞表達(Cajal的間質細胞)。其通過兩種常規機理促進腫瘤進程，即通過其配體干細胞生長因子(SCF)的自分泌刺激作用和通過導致配體非依賴性激酶活性的突變。FLT3通常在造血干細胞上表達，在其中，其與FLT3配體(FL)的相互作用刺激干細胞存活、增殖和分化。除了在各種白血病細胞中被過度表達之外，FLT3通常還在血液學惡性腫瘤中突變,大約三分之一患有急性骨髓性白血病(AML)的患者隱藏有活化突變。因此，確認有效的小分子化合物是合乎需要的，這種化合物通過調節酪氨酸激酶活性來特異性抑制信號轉導和細胞增殖，從而調整和調節異常或不適當的細胞增殖、分化 或代謝。尤其是，確認特異性抑制酪氨酸激酶功能的方法和化合物可能是有益的，這種酪氨酸激酶功能對能夠導致浮腫、腹水、滲出、溢泌和大分子的溢出和基質沉積以及相關病癥的生成血管過程或形成脈管滲透性過高是必不可少的。已經鑒定的抑制蛋白激酶例如極光-激酶和激酶的VEGFR和TOGFR家族的化合物，包括N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶_3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲。這些化合物和生產它們的方法公開在美國專利申請No. 12/632183(在下文稱作“’183申請”)中，本文以引證的方式包括其全部內容。現在已經發現N- (4- {4-氨基-7-[1- (2_羥乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3, 2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的鹽可以轉變為結晶形式，其可以有利地作為癌癥治療的活性藥物組分使用。為了此目的，這些結晶形式可轉變為藥物制劑。結晶形式是分子的彼此相對位置是按照三維點陣結構組織起來的形式。多晶型物是由在固態時分子的不同排列產生的同樣化合物的不同結晶形式。多晶型物彼此的物理性能不同，而不是它們的化學組成不同。在合適的藥物劑型的研發中對多晶型現象特別感興趣。某些多晶形式可以顯示出優良的穩定性和耐藏性，導致提高藥物產品的貯存期限。此外，某些多晶形式更容易以高純度大批量制備。決定性地，活性藥物組分的多晶型物可以具有不同的水溶性和溶解速率，由于同樣化合物的在多晶型物之間在生物利用率方面的潛在區別，其可以具有治療學后果。本專利技術提供了結晶形式的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羥乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲的鹽，具有下列一或多種特性的有益性能能夠被配制成藥物劑型，在藥物劑型中充足的貯存期限，和/或具有以藥物劑型有效地給予的能力。本專利技術概述在一個實施方案中，本專利技術提供了固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-批唑_4_基]噻吩并[3，2-c]批唳_3_基}苯基)-N’- (3-氟苯基)服丙二酸鹽。在一個實施方案中，本專利技術提供了固體結晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲L-酒石酸鹽。在一個實施方案中，本專利技術提供了固體結晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l_(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲HCl鹽。在一個實施方案中，本專利技術提供了固體結晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽。在一個實施方案中，本專利技術提供了固體結晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲酒石酸氫鹽。在一個實施方案中，本專利技術提供了固體結晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲丙二酸氫鹽。在一個實施方案中，本專利技術提供了固體結晶形式的N-(4_{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲抗壞血酸鹽。在一個實施方案中，本發本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.06.09 US 61/353,1701.固體結晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]卩比唳-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)服丙二酸鹽。2.化合物N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲丙二酸鹽，其中結晶形式是I型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰6. 14，10. 70，19. 54，21. 22，23. 14，24.00° 2 Θ，± O. 2° 2 Θ。3.權利要求2的化合物，其中結晶形式是I型，特征至少在于在每個所述位置具有粉末X射線衍射峰。4.權利要求2的化合物，其中結晶形式是I型，特征至少在于在每個所述位置具有粉末 X 射線衍射峰6. 14，9. 36，10. 70，11. 68，12. 28，13. 30，16. 32，16. 54，16. 97，18. 47，19.54，21. 22，21. 50，23. 14，23. 46，23. 68，24. 00° 2 Θ，± O. 2。2Θ。5.權利要求1-4的任一項的化合物，其中結晶形式是四水合物。6.藥物組合物，包含權利要求1-5的任一項的化合物和一或多種可藥用賦形劑。7.制備權利要求1-5任一項的固體結晶形式的N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲丙二酸鹽的方法，其中結晶形式是II型，包括 a)提供包括⑴N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲丙二酸氫鹽固體，水，和四氫呋喃的混合物； b)得到存在于混合物中的I型結晶形式的N-(4-{4-氨基_7_[1_(2-輕乙基)-1H-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]批唳_3_基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)服丙二酸鹽。8.權利要求7的方法，進一步包括分離固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲丙二酸鹽，其中結晶形式是I型。9.在哺乳動物中治療癌癥的方法,包括給予具有該疾病的患者治療有效量的(a)固體結晶形式的N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲丙二酸鹽，其中結晶形式是I型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰6. 14，10. 70，19. 54，21. 22，23.14，24. 00° 2Θ，± O. 2° 2 Θ或(b)藥物組合物，包括固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲丙二酸鹽，其中結晶形式是I型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末 X 射線衍射峰6. 14，10. 70，19. 54，21. 22，23. 14，24. 00° 2 Θ，± O. 2。 2 Θ 和一或多種可藥用賦形劑。10.權利要求9的方法，其中晶體N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲丙二酸鹽I型或藥物組合物是通過下列途徑給藥的口服，腸胃外，舌下，口腔，鼻內的，肺部，局部，透皮，皮內，眼睛，耳部，直腸，陰道，胃內，顱內，滑膜內，或關節內的途徑。11.權利要求9的方法，其中癌癥是骨髓增生異常綜合征，急性骨髓性白血病，結腸直腸癌，非小細胞肺癌，和卵巢癌。12.固體結晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]批唳-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲L-酒石酸鹽。13.固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石酸鹽化合物，其中結晶形式是II型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰6. 21，8. 88，10. 28，10.64,19. 18,20. 58,21. 16,21. 38,21. 75,22. 50,22. 86,23. 86,24. 50,24. 92 。 2 Θ , +O.2° 2Θ。14.權利要求13的化合物，其中結晶形式是II型，特征至少在于在每個所述位置具有粉末X射線衍射峰。15.權利要求13的化合物，其中結晶形式是II型，特征至少在于在每個所述位置具有粉末 X 射線衍射峰6. 21，8. 88，10. 28，10. 64，11. 96，12. 44，12. 76，15. 93，18. 48，19. 18，20. 58，21. 16，21. 38，21. 75，22. 50，22. 86，23. 86，24. 50，24. 92° 2 Θ，± O. 2。2Θ。16.權利要求12-15的任一項的化合物，其中結晶形式是四水合物。17.藥物組合物，包含權利要求12-16的任一項的化合物和一或多種可藥用賦形劑。18.制備權利要求12-16任一項的固體結晶形式的N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲L-酒石酸鹽的方法，其中結晶形式是II型，包括 a)提供包括⑴N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲L-酒石酸氫鹽固體，水，和四氫呋喃的混合物；和 b)得到存在于混合物中的II型結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-輕乙基)-1H-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲L-酒石酸鹽。19.權利要求20的方法，進一步包括分離固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石酸鹽，其中結晶形式是II型。20.在哺乳動物中治療癌癥的方法，包括給予具有該疾病的患者治療有效量的(a)固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲L-酒石酸鹽，其中結晶形式是II型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰6. 21，8. 88，10. 28，10. 64，19. 18，20.58，21. 16，21. 38，21. 75，22. 50，22. 86，23. 86，24. 50，24. 92° 2 Θ，± O. 2 ° 2Θ 或(b)包括固體結晶形式的N- (4- {4-氨基-7- [1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石酸鹽和一或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，其中結晶形式是II型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰86. 21，8. 88，10. 28，10. 64，19. 18,20. 58,21. 16,21. 38,21. 75,22. 50,22. 86，23.86，24. 50，24. 92° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。21.權利要求22的方法，其中晶體N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲L-酒石酸鹽II型或藥物組合物是通過下列途徑給藥的口服，腸胃外，舌下，口腔，鼻內的，肺部，局部，透皮，皮內，眼睛，耳部，直腸，陰道，胃內，顱內，滑膜內，或關節內的途徑。22.權利要求22的方法，其中癌癥是骨髓增生異常綜合征，急性骨髓性白血病，結腸直腸癌，非小細胞肺癌，和卵巢癌。23.固體結晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]卩比唳-3-基}苯基)-N’ - (3-氣苯基)服HCl鹽。24.固體結晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲HCl鹽，其中結晶形式是III型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰5. 80，8. 00，9. 71，13. 63， 16. 66,18. 69,19. 49,22. 35° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。25.權利要求24的化合物，其中結晶形式是III型，特征至少在于在每個所述位置具有粉末X射線衍射峰。26.權利要求24的化合物，其中結晶形式是III型，特征至少在于在每個所述位置具有粉末 X 射線衍射峰5. 80，6. 36，8. 00，9. 71，10. 22，13. 63，16. 66，18. 69，19. 49，19. 77，21.59,22. 35,22. 76° 2 Θ，± O. 2。2Θ。27.權利要求23-26的任一項的化合物，其中結晶形式是無水合的。28.藥物組合物，包含權利要求23-27的任一項的化合物和一或多種可藥用賦形劑。29.制備權利要求23-27任一項的固體結晶形式的N-(4-{4-氨基_7-[1-(2_羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲HCl鹽的方法，其中結晶形式是III型，包括a)提供包括(i)N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c] 吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲游離堿固體，水，醇和鹽酸的混合物；b)得到存在于混合物中的III型結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲HCl鹽。30.權利要求29的方法，進一步包括分離固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲HCl鹽，其中結晶形式是III型。31.在哺乳動物中治療癌癥的方法，包括給予具有該疾病的患者治療有效量的(a) 固體結晶形式的N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c] 吡啶_3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲HCl鹽，其中結晶形式是III型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰5. 80，8. 00,9. 71，13. 63，16. 66， 18. 69,19. 49,22. 35 ° 2 Θ，± O. 2 ° 2Θ 或(b)包括固體結晶形式的 N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3_氟苯基)脲HCl鹽和一或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，其中結晶形式是III型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰5. 80，8. 00,9. 71，13. 63，16. 66，18.69,19. 49,22. 35° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。32.權利要求31的方法，其中晶體N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲HCl鹽III型或藥物組合物是通過下列途徑給藥的口服，腸胃外，舌下，口腔，鼻內的，肺部，局部，透皮，皮內， 眼睛，耳部，直腸，陰道，胃內，顱內，滑膜內，或關節內的途徑。33.權利要求31的方法，其中癌癥是骨髓增生異常綜合征，急性骨髓性白血病，結腸直腸癌，非小細胞肺癌，和卵巢癌。34.固體結晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]卩比唳-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽。35.固體結晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽，其中結晶形式是IV型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰5. 37，7. 40，10. 69，·18.39，18. 78，20. 42，2L 20° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。36.權利要求35的化合物，其中結晶形式IV型，特征至少在于在每個所述位置具有粉末X射線衍射峰。37.權利要求35的化合物，其中結晶形式IV型，特征至少在于在每個所述位置具有粉末 X 射線衍射峰5. 37，7. 40，10. 69，11. 92，14. 31，16. 04，18. 02，18. 39，18. 78,20. 42，·21. 20° 2 Θ，± O. 2° 2 Θ。38.權利要求34-37的任一項的化合物，其中結晶形式是無水合的。39.藥物組合物，包含權利要求34-38的任一項的化合物和一或多種可藥用賦形劑。40.制備權利要求34-38任一項的固體結晶形式的N-(4-{4-氨基_7-[1-(2_羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽的方法，其中結晶形式是IV型，包括 a)提供包括⑴N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲游離堿固體，二甲基甲酰胺，甲磺酸和乙腈的混合物； b)得到存在于混合物中的IV型結晶形式的N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-輕乙基)-1H-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽。41.權利要求40的方法，進一步包括分離固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽，其中結晶形式是IV型。42.制備權利要求34-38任一項的固體結晶形式的N-(4-{4-氨基_7_[1_(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽的方法，其中結晶形式是IV型，包括 a)提供包括⑴N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲游離堿固體，甲磺酸，和乙酸乙酯的混合物； b)得到存在于混合物中的IV型結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-輕乙基)-1H-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽。43.權利要求42的方法，進一步包括分離固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽，其中結晶形式是IV型。44.在哺乳動物中治療癌癥的方法,包括給予具有該疾病的患者治療有效量的(a)固體結晶形式的N- (4- {4-氨基-7-[1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽，其中結晶形式是IV型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰5. 37，7. 40，10. 69，18. 39，·18.78，20. 42，21. 20° 2 Θ，± O. 2 ° 2Θ 或(b)包括固體結晶形式的 N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲HCl鹽和一或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，其中結晶形式是II型，特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰5. 37，7. ·40，10. 69，18. 39，·18.78,20. 42,21. 20° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。45.權利要求44的方法，其中晶體N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲甲磺酸鹽IV型或藥物組合物是通過下列途徑給藥的口服，腸胃外，舌下，口腔，鼻內的，肺部，局部，透皮，皮內， 眼睛，耳部，直腸，陰道，胃內，顱內，滑膜內，或關節內的途徑。46.權利要求44的方法，其中癌癥是骨髓增生異常綜合征，急性骨髓性白血病，結腸直腸癌，非小細胞肺癌，和卵巢癌。47.固體結晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]批唳-3-基}苯基)_N’ -(3-氟苯基)脲L-酒石酸氫鹽。48.固體結晶形式的化合物N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶_3_基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石酸氫鹽，其中結晶形式是V型， 特征至少在于在下列的任何一個或多個位置處的粉末X射線衍射峰3. 04，3. 80，7. 62，16.12,23. 58° 2 Θ，± O. 2° 2 Θ。49.權利要求48的化合物，其中結晶形式是V型，特征至少在于在每個所述位置處的粉末X射線衍射峰。50.權利要求48的化合物，其中結晶形式是V型，特征至少在于在每個所述位置處的粉末 X 射線衍射峰2. 70，3. 04，3. 80，5. 64，6. 58，7. 62，16. 12，16. 55，18. 68，19. 10，19.83，21· 81，23· 00，23· 58° 2 Θ，± O. 2° 2Θ。51.權利要求47-50的任一項的化合物，其中結晶形式是無水合的。52.藥物組合物，包含權利要求47-51的任一項的化合物和一或多種可藥用賦形劑。53.制備權利要求47-50任一項的固體結晶形式的N-(4- {4-氨基_7_[1- (2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲L-酒石酸氫鹽的方法，其中結晶形式是V型，包括a)提供包括(i)N-(4-{4-氨基-7-[l-(2-羥乙基)-1Η-吡唑-4-基]噻吩并[3，2_c] 吡啶-3-基}苯基)-N’ -(3-氟苯基)脲游離堿固體，四氫呋喃，水和L-酒石酸的混合物；b)得到存在于混合物中的V型結晶形式的N-(4- {4-氨基-7-[1- (2-輕乙基)-1H-批唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’ - (3-氟苯基)脲L-酒石酸氫鹽。54.權利要求53的方法，進一步包括分離固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石酸氫鹽，其中結晶形式是V型。55.在哺乳動物中治療癌癥的方法，包括給予具有該疾病的患者治療有效量的(a)固體結晶形式的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羥乙基)-1H-吡唑_4_基]噻吩并[3，2_c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲L-酒石...

【專利技術屬性】
技術研發人員：GGZ張，PJ布拉克邁爾，AY謝赫，
申請(專利權)人：ABBVIE公司，
類型：
國別省市：