一種制備新的卟啉衍生物的方法及其作為PDT試劑和熒光探針的用途技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了由通式I表示的作為NIR敏化劑用于光動(dòng)力治療和診斷，生物和工業(yè)應(yīng)用的新的卟啉衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的衍生物。這些卟啉衍生物在生物發(fā)色團(tuán)沒有吸收的區(qū)域具有吸收(400-700nm)和發(fā)射(600-750nm)，且因此可用作理想的用于生物學(xué)中醫(yī)學(xué)應(yīng)用的NIR?PDT試劑和熒光傳感器的候選物。這些染料上的取代基例如羥基和乙醇基單元使得其具有兩親性因此提高了其在水性介質(zhì)中的溶解度以及細(xì)胞吸收和定位。這些染料在黑暗中無毒而且對(duì)腫瘤細(xì)胞顯示了高度選擇性以及對(duì)細(xì)胞核染色非常迅速。因此，這些卟啉衍生物在光動(dòng)力治療和診斷，生物和工業(yè)應(yīng)用中作為NIR?PDT熒光傳感器非常有用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及卟啉衍生物，其用作在光動(dòng)力治療、診斷、和生物學(xué)、生物化學(xué)和工業(yè)應(yīng)用中的PDT試劑和近紅外(NIR)熒光探針。更具體地，本專利技術(shù)也涉及一種制備通式I的卟啉衍生物的方法和其在光動(dòng)力應(yīng)用中用作近紅外熒光探針用于人或動(dòng)物中的癌癥和其他疾病的檢測。
技術(shù)介紹
光動(dòng)力學(xué)療法(TOT)是一種快速發(fā)展的用于診斷和治療腫瘤和非腫瘤疾病的方式，而且其涉及通過光敏劑(photosensitizing agent)、光和氧的相互作用的光化學(xué)反應(yīng)的應(yīng)用來治療惡性或良性疾病。PDT有兩個(gè)步驟的過程。在第一個(gè)步驟，光敏劑通過多個(gè)途徑之一(例如，局部、口服、靜脈內(nèi))給藥患者，而且可被靶細(xì)胞吸收。第二個(gè)步驟涉及在的存在下，具體波長的光直接作用于靶組織活化光敏劑。由于光敏劑首選通過過度增殖組織吸收而且光源直接作用于病變組織，PDT可同時(shí)實(shí)現(xiàn)選擇性和對(duì)鄰近健康結(jié)構(gòu)最小損害。參考文獻(xiàn)可見例如 Lane, N. Scientific American 2003,38,45 ；Bonnett, R. Chem.Soc. Rev. 1995，24，19 ；Dougherty, T. J. Photochem. Photobiol. 1987，45，879 ;Kessel，D.；Dougherty, T.J. Phorphyrin Photosensitization ；Plenum Publishing Corp. New York，1983 ;Bissonette，R. ；Bergeron, A. ;Liu，Y. d. J Drugs. Dermatol. 2004，3，26-31 ; Jeffes，E. W. ；McCullough, J. L. ；Weinstein, G. D. ；Fergin, P. E. ；Nelson, J. S. ；Shull, T. F. Arch.Dermatol, 1997，133，727_732。該方法要求在光敏劑的存在下，使其能夠被靶組織吸收，而且通過特定波長的光福射，產(chǎn)生對(duì)那些組織有毒性的高反應(yīng)物質(zhì)(reactive species)。光動(dòng)力學(xué)療法由于光動(dòng)力方法的選擇性，相對(duì)于許多其他常規(guī)療法具有優(yōu)勢。在腫瘤組織中相對(duì)于正常組織中更敏感；這減少了對(duì)正常組織破壞的可能性。此外，通過使用光導(dǎo)纖維技術(shù)指導(dǎo)光特別作用于靶細(xì)胞和組織的能力進(jìn)一步增加了該方法的選擇性。而且，光敏劑的使用(直到用光輻射不產(chǎn)生響應(yīng))顯著降低了副作用的可能性。參考文獻(xiàn)可見如Jeffes，E. ff. ；McCullough, J. L. ；ffeinstein, G. D. ；Kaplan, R. ；Glazer, S. D. ；Taylor, J. R. J. Am.Acad. Dermatol, 2001,45,96-104 ；Kurwa, H. A. ；Yong-Gee, S. A. ；Seed, P. T. ；Markey, A. C.；Barlow, R. J. J. Am. Acad. Dermatol, 1999,41,414-8 ；Pariser, D. M. ；Lowe, N. J. ；Stewart,D.M, ；Jarratt, Μ. T. ；Lucky, A. ff. ;Pariser, R. J. J. Am. Acad. Dermatol, 2003,48, 227-32。在PDT中，對(duì)腫瘤組織的探測(診斷)當(dāng)與通過腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死的破壞(治療)相比較時(shí)同等重要。近紅外(NIR)染料作為探測癌癥的熒光探針最近引起了很多興趣。參考文獻(xiàn)可見例如 Lin, Y. ；ffeissleder, R. ；and Tung, C. H. Bioconjugate Chem. 200213,605-610 ；Achilefu, S. ；Jimenez, Η. N. ；Dorshow, R. B. ；Bugaj, J. E. ；ffebb, E.G. ；ffilhelm, R. R. ；Rajagopalan, R. ； Johler, J. ；Erion, J. L. J. Med. Chem. 200245, 2003-2015 ；Mujumdar, S. R. ；Mujumdar, R. B. ；Grant, C. M. ；ffaggoner, A. S. Bioconjugate Chem. 1996,7，356-362。由于組織對(duì)NIR光是相對(duì)可透過的，近紅外熒光成像(NIRF)和PDT能夠分別探測和治療甚至皮下腫瘤。在該背景下，本專利技術(shù)目的旨在開發(fā)用于生物學(xué)應(yīng)用的基于卟啉的有效NIR吸收熒光探針。我們已合成出在NIR區(qū)域顯示出吸收和發(fā)射的基于卟啉的分子且其具有取代基如羥基和乙醇基(glycolic group)，使得其具有兩親性因此提高了其溶解度、熒光強(qiáng)度和增強(qiáng)了其細(xì)胞攝取。在診斷技術(shù)中，給藥染料且在治療技術(shù)的情況下使其分布于體。然而，除了腫瘤選擇性，在生理環(huán)境下，診斷技術(shù)中的敏化劑應(yīng)當(dāng)顯示出顯著的熒光產(chǎn)率。因此開發(fā)在長波區(qū)域具有強(qiáng)吸收、對(duì)正常組織無毒、在生理PH的緩沖劑中可溶而且顯示高治療效率的光敏劑仍然是期望的。而且可以靶向具體癌癥細(xì)胞的功能分子設(shè)計(jì)是非常重要的，其原因在于其生物化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。卟啉分子是目前研究的光敏化劑中的一種。卟啉是一種具有環(huán)狀四吡咯母核的大環(huán)化合物。參考文獻(xiàn)可見例如 Mahler, H. R. ；Cordes, E. H. Biological Chemistry, 2d ed. 1966,418 ；Jori, G. ；Reddi, E.1nt J Biochem，1993，25，1369-75。就其本身，卟啉通常被發(fā)現(xiàn)以雙陰離子形式絡(luò)合至金屬離子上。四吡咯母核的獨(dú)特性質(zhì)賦予卟啉在許多生物系統(tǒng)中處于中心地位,其在許多生命過程中扮演了一個(gè)關(guān)鍵的角色。一些化合物對(duì)于基本生物學(xué)過程是非常重要的，例如葉綠素和血紅素，其來源于卟啉核與金屬離子的配位(coordination)。P卜啉能與許多種金屬離子,包括鈷、銅、鐵、鎂、鎳、銀和鋅形成金屬螯合物。血紅素是一種卟啉的鐵螯合物，而葉綠素和細(xì)菌葉綠素是鎂螯合物。這些卟啉通常可從前體甘氨酸和丁二酰CoA合成得到。參考文獻(xiàn)可見例如L. Stryer, Biochemistry, 2nd ed. 504-507(1981)。其進(jìn)一步被證實(shí)親水或親油光敏劑強(qiáng)烈影響了光敏劑結(jié)合至靶細(xì)胞，而且因此影響其細(xì)胞毒性活性。參考文獻(xiàn)可見例如Merchat et al. , J. Photochem. Photobiol. B =Biol, 35 :149-157 (1996)。現(xiàn)今已知的基于卟啉的光敏劑包括血卟啉衍生物 (HpD)以及被稱為第一代光敏劑的光敏素(photofrin)。HpD面臨的主要的缺陷包括(a)它是至少九種組分的混合物，(b)制備對(duì)于反應(yīng)條件高度敏感以及(C)導(dǎo)致皮膚光過敏。其它的基于卩卜啉的光敏劑是5,10,15, 20-四(間輕基苯基)_ 二氫卩卜吩,商業(yè)名為foscan。它們現(xiàn)在的合成方法和其用途的已知技術(shù)對(duì)于很多預(yù)期應(yīng)用是不合適的。這是真實(shí)的，部分由于需要高濃度的試劑和需要延長輻射周期。這些因素導(dǎo)致該方法是繁瑣的和不本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】2010.01.22 IN 124/DEL/20101.通式I的卟啉衍生物，2.一種如權(quán)利要求1所請(qǐng)求保護(hù)的通式I的卟啉衍生物的制備方法，其中 所述方法包括 a.將取代的苯甲醛與吡咯以1: 25mmol比例混合，然后在惰性氣氛和避光下在25-30°C下攪拌15-20分鐘的時(shí)間段； b.逐滴加入三氟乙酸至步驟(a)獲得的反應(yīng)混合物中，然后再攪拌20-30分鐘的時(shí)間段； c.通過加入溶劑淬滅步驟(b)獲得的混合物； d.使用氫氧化鈉溶液中和步驟(C)獲得的反應(yīng)混合物中過量的三氟乙酸； e.從步驟(d)獲得的反應(yīng)混合物中分離有機(jī)層，然后用水洗滌以及用無水硫酸鈉干燥以獲得無水有機(jī)層； f.減壓下濃縮步驟(e)獲得的有機(jī)層以獲得粘稠物質(zhì)； g.在硅膠上用乙酸乙酯和己烷(2: 8)的混合物對(duì)步驟(f)獲得的粘稠物質(zhì)進(jìn)行色譜，以獲得取代的苯基二吡咯甲烷； h.將步驟(g)獲得的取代的苯基二吡咯甲烷溶于取代的苯甲醛的溶劑中；1.緩慢加入三氟乙酸至步驟(...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：D·拉邁亞，S·C·卡魯納卡蘭，J·S·瓦達(dá)坎徹里爾，C·K·塔瓦雷克爾，S·阿拉加，M·R·皮萊，S·A·奈爾，S·B·P·薩拉斯，M·C·拉奧，K·S·拉奧，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：科學(xué)與工業(yè)研究會(huì)，
類型：
國別省市：