細胞凋亡誘導劑的鹽和晶形制造技術

本發明專利技術涉及細胞凋亡誘導劑的鹽和晶形。4?(4?{[2?(4?氯苯基)?4,4?二甲基環己?1?烯?1?基]甲基}哌嗪?1?基)?N?({3?硝基?4?[(四氫?2H?吡喃?4?基甲基)氨基]苯基}?磺酰基)?2?(1H?吡咯并[2,3?b]吡啶?5?基氧基)苯甲酰胺的鹽和晶形是藥物組合物的合適活性藥物成分，該藥物組合物可用于治療特征在于一種或多種抗細胞凋亡Bcl?2家族蛋白過度表達的疾病，例如癌癥。

Salt and crystal form of apoptosis inducer

The present invention relates to the salts and crystal forms of inducers of apoptosis. 4 (4 {[2 (4 chlorophenyl) 4,4 two 1-methylcyclohexyl 1 1 ene group] methyl} 1 piperazine based N ({3) nitro 4 [(four h 2H 4 pyran methyl phenyl) amino]} sulfonyl) 2 (1H pyrrolo [2,3 pyridine b] 5 based oxygen radical) benzamide and salt crystal is suitable for active pharmaceutical ingredient of pharmaceutical compositions, the pharmaceutical composition can be used for the treatment is characterized in that one or more of the anti apoptotic Bcl family protein expression in 2 disease for example, cancer.

【技術實現步驟摘要】
細胞凋亡誘導劑的鹽和晶形本申請是申請日為2011年11月21日、申請號為201180065742.7、專利技術名稱為“細胞凋亡誘導劑的鹽和晶形”的專利技術專利申請的分案申請。相關申請的交叉引用本申請要求2010年11月23日提交的臨時申請序列號61/416,656的權益，其以引用的方式并入本文中，如同以全文闡述一樣。在不要求優先權的權益或對現有技術狀態認可的情況下，還交叉引用以下包括與本申請相關的主題的未決美國申請：序列號12/787,682(公開為U.S.2010/0305122)，標題為“用于治療癌癥以及免疫和自身免疫疾病的細胞凋亡誘導劑(Apoptosis-inducingAgentsfortheTreatmentofCancerandImmuneandAutoimmuneDiseases)，”其全部公開內容以引用的方式并入本文中。專利
本專利技術涉及細胞凋亡誘導劑的鹽和晶形、包含這種鹽和晶形的藥物劑型、制備鹽和晶形的方法、和其用于治療特征在于抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白過度表達的疾病的使用方法。專利技術背景Bcl-2蛋白的過度表達與多種癌癥和免疫系統病癥的化療耐受、臨床結果、疾病進展、總體預后或其組合相關。細胞凋亡的逃避是癌癥的特點(Hanahan&Weinberg(2000)Cell100:57–70)。癌細胞必須克服由細胞應激所造成的連續沖擊，例如，會導致正常細胞經歷細胞凋亡的DNA損傷、癌基因活化、異常細胞周期進程和苛刻的微環境。癌細胞通過其逃避細胞凋亡的一種主要方法是通過上調Bcl-2家族的抗細胞凋亡蛋白。需要改進治療的腫瘤疾病的具體類型是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。NHL是美國第六流行的新癌癥類型，并且主要發生在60-70歲的患者中。NHL不是單一疾病，而是相關疾病的家族，基于包括臨床特征和組織學的幾個特征對其進行分類。一種分類方法基于疾病的自然史將不同的組織亞型歸為兩種主要類型，即，疾病是否是惰性的(indolent)或攻擊性的(aggressive)。通常，惰性亞型生長遲緩，并且通常不能治愈，而攻擊性的亞型生長快速，并且可能治愈。濾泡性淋巴瘤是最常見的惰性亞型，并且擴散的大細胞淋巴瘤構成最常見的攻擊性亞型。最初在非霍奇金B細胞淋巴瘤中描述了癌蛋白Bcl-2。濾泡性淋巴瘤的治療通常由基于生物學的化療或組合化療構成。通常使用利妥昔單抗(rituximab)、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松(R-CHOP)的聯合治療，如同利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿和潑尼松(RCVP)的聯合治療一樣。也使用利用利妥昔單抗(靶向CD20，在B細胞的表面上均勻表達的磷蛋白)或氟達拉濱的單一藥劑治療。化療方案中加入利妥昔單抗可以提供改善的應答率和增加無進展存活率。放射免疫治療劑、高劑量化療和干細胞移植可用于治療頑固性或復發性NHL。目前，可治愈該病的治療方案尚未獲得批準，并且現行指導方針建議患者在臨床試驗背景下、甚至在一線情況下進行治療。患有攻擊性大B細胞淋巴瘤的患者的一線治療典型由利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松(R-CHOP)，或劑量調節的依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環磷酰胺、多柔比星和利妥昔單抗(DA-EPOCH-R)構成。大部分淋巴瘤最初對這些治療中的任何一種都有應答，但腫瘤通常會復發并且最終變得頑固。由于患者接受的方案數量提高，所以，疾病變得更具有化療耐受性。對一線治療的平均應答為約75%，對二線治療為60%，對三線治療為50%，并且對四線治療為約35-40%。在多次復發情況下，認為對于單一藥劑接近20%的應答率是積極的并且保證進一步研究。其他需要改進治療的腫瘤疾病包括白血病，例如慢性淋巴細胞性白血病(如NHL、B細胞淋巴瘤)和急性淋巴細胞性白血病。慢性淋巴樣白血病(CLL)是最常見的白血病類型。CLL主要是成人疾病，大于75%的新診斷出的人超過50歲，但在極少數情況下它也見于兒童。聯合化療是普遍的治療，例如氟達拉濱與環磷酰胺和/或利妥昔單抗，或更復雜的聯合如CHOP或R-CHOP。急性淋巴細胞性白血病，也稱為急性成淋巴細胞性白血病(ALL)，主要是幼年期疾病，曾經具有基本上為零的存活率，但現在由于類似于上述提到的那些的聯合化療，具有高達75%的存活率。仍需要新的治療來提供生存率方面的進一步改進。現行的化療劑通過由多種機理誘導細胞凋亡而引起它們的抗腫瘤應答。然而，許多腫瘤最終變得對這些藥劑具有抗性。在體外和最近在體內短期存活試驗中，Bcl-2和Bcl-XL已經顯示可賦予化療抗性。這表明，如果可以開發針對抑制Bcl-2和Bcl-XL的功能的改進治療，則可以成功地克服這種化療抗性。國際專利公開號WO2005/024636和WO2005/049593中描述Bcl-2蛋白與膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、CLL、結直腸癌、食道癌、肝細胞癌、成淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤、黑色素瘤、髓細胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、脾癌等相關。例如Puck&Zhu(2003)CurrentAllergyandAsthmaReports3:378–384；Shimazaki等人(2000)BritishJournalofHaematology110(3):584–590；Rengan等人(2000)Blood95(4):1283–1292；和Holzelova等人(2004)NewEnglandJournalofMedicine351(14):1409–1418描述Bcl-2蛋白與免疫和自身免疫性疾病相關。美國專利申請公開號US2008/0182845中公開Bcl-2蛋白與骨髓移植排斥相關。占據Bcl-2蛋白上結合位點的化合物是已知的。為了在醫療上用于口服給予，這種化合物需要對Bcl-2家族蛋白，具體而言Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w具有高結合親和力，顯示例如Ki<1nM，優選<0.1nM，更優選<0.01nM。進一步期望以口服給予后提供高度全身暴露的方式調配。口服給予化合物后全身暴露的典型量度為以化合物的血漿濃度對從口服給予的時間作圖所產生的曲線下面積(AUC)。靶向Bcl-2家族蛋白(例如Bcl-2和Bcl-XL)的細胞凋亡誘導藥物最好根據提供連續(例如每日)補充血漿濃度的方案給予以維持該濃度在治療有效范圍內。這可通過每日腸胃外(例如靜脈內(i.v.)或腹膜內(i.p.))給予來實現。然而，在臨床情況下，尤其對于門診患者而言，每日腸胃外給予通常是不實際的。為提高細胞凋亡誘導劑的臨床應用性，例如作為癌癥患者的化療劑，將極其需要具有可接受的口服生物利用度的劑型。這種劑型及其口服給予方案將在許多類型癌癥(包括NHL、CLL和ALL)的治療中呈現重要優勢，并將更容易地實現與其他化療劑的聯合治療。除物理和機械性質以外，細胞凋亡誘導劑的不同晶形可提供關于穩定性、溶解度、溶解速率、硬度、壓縮性和熔點的不同性質。由于易于制造，所以細胞凋亡誘導劑的調配、儲存和運輸取決于這些形式中的至少一些，化學和治療領域需要識別細胞凋亡誘導劑的新的鹽和晶形以及再現地產生這種鹽和晶形的方式。專利技術概述本公開涉及細胞凋本文檔來自技高網...

【技術保護點】
化合物4?(4?{[2?(4?氯苯基)?4,4?二甲基環己?1?烯?1?基]甲基}哌嗪?1?基)?N?({3?硝基?4?[(四氫?2H?吡喃?4?基甲基)氨基]苯基}磺酰基)?2?(1H?吡咯并[2,3?b]吡啶?5?基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿無水物，其特征在于當在25℃下利用1.54178??的Cu?Kα輻射測量時，粉末X?射線衍射圖具有5個或更多個選自位于6.3、7.1、9.0、9.5、12.5、14.5、14.7、15.9、16.9和18.9度2θ處的峰(圖A)，每一峰±0.2度2θ。

【技術特征摘要】
2010.11.23 US 61/4166561.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿無水物，其特征在于當在25℃下利用1.54178?的CuKα輻射測量時，粉末X-射線衍射圖具有5個或更多個選自位于6.3、7.1、9.0、9.5、12.5、14.5、14.7、15.9、16.9和18.9度2θ處的峰(圖A)，每一峰±0.2度2θ。2.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿無水物，其特征在于當在25℃下利用1.54178?的CuKα輻射測量時，粉末X-射線衍射圖具有5個或更多個選自位于5.8、7.7、8.3、9.9、13.0、13.3、14.2、15.3、16.6、17.9、18.3、19.8、20.7、21.2、21.9、22.5、23.6和24.1度2θ處的峰(圖B)，每一峰±0.2度2θ。3.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿水合物，其特征在于當在25℃下利用1.54178?的CuKα輻射測量時，粉末X-射線衍射圖具有5個或更多個選自位于5.8、7.6、7.9、10.7、11.7、14.0、15.3、15.8、17.4、18.3、19.9、20.4、20.7、22.5、24.9、25.8和26.7度2θ處的峰(圖C)，每一峰±0.2度2θ。4.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿水合物，其特征在于當在25℃下利用1.54178?的CuKα輻射測量時，粉末X-射線衍射圖具有5個或更多個選自位于3.3、6.4、7.1、7.3、10.1、11.4、13.2、14.4、14.6、15.1、15.8、16.2、17.2、17.6、18.0、18.6、19.0、19.5、19.8、20.2、20.7、21.0、22.5、23.0、26.0、28.9和29.2度2θ處的峰(圖D)，每一峰±0.2度2θ。5.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿二氯甲烷溶劑合物，其特征在于當在25℃下利用1.54178?的CuKα輻射測量時，粉末X-射線衍射圖具有5個或更多個選自位于5.9、7.1、9.6、10.0、10.7、11.1、13.2、14.8和18.2度2θ處的峰，每一峰±0.2度2θ(圖E)。6.權利要求5的化合物，其中該晶形是化合物1游離堿二氯甲烷溶劑合物，其特征在于其為單斜晶格類型，且其P21/n空間群中三個軸的單位晶胞長度為(a)13.873?、(b)12.349?、(c)29.996?和三個單位晶胞角度為(α)90.00°、(β)92.259°和(γ)90.00°。7.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿乙酸乙酯溶劑合物，其特征在于當在25℃下利用1.54178?的CuKα輻射測量時，粉末X-射線衍射圖具有5個或更多個選自位于5.8、7.1、9.5、9.9、10.6、11.6、13.1、13.8、14.8、16.0、17.9、20.2、21.2、23.2、24.4和26.4度2θ處的峰(圖F)，每一峰±0.2度2θ。8.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿乙酸乙酯溶劑合物，其特征在于當在25℃下利用1.54178?的輻射測量時，粉末X-射線衍射圖具有5個或更多個選自位于3.3、6.5、7.0、7.3、9.2、9.7、11.2、11.4、11.9、12.9、14.4、14.9、15.8、16.2、17.2、17.4、17.8、18.5、18.9、19.4、20.1、20.7、20.9、22.0、22.7、23.4、23.8、24.7、25.9、27.0和28.9度2θ處的峰(圖G)，每一峰±0.2度2θ。9.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿乙腈溶劑合物，其特征在于當在25℃下利用1.54178?的輻射測量時，粉末X-射線衍射圖具有5個或更多個選自位于5.8、7.4、7.6、10.2、13.0、13.6、14.9、16.4、17.0、17.5、18.2、19.4、19.7、20.4、21.0、21.2、21.8、22.4、22.9、24.2、24.3、26.1和29.2度2θ處的峰(圖H)，每一峰±0.2度2θ。10.權利要求9的化合物，其中該晶形是化合物1游離堿乙腈溶劑合物，其特征在于其為三斜晶格類型且其P1空間群中三個軸的單位晶胞長度為(a)12.836?、(b)13.144?、(c)15.411?和三個單位晶胞角度為(α)92.746°、(β)95.941°和(γ)113.833°。11.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿乙腈溶劑合物，其特征在于當在25℃下利用1.54178?的輻射測量時，粉末X-射線衍射圖具有5個或更多個選自位于6.4、6.9、7.7、8.8、9.4、11.1、12.3、12.8、16.5、17.0、17.4、18.3、18.6、19.0、19.2、20.3、21.6、22.3、22.9和23.7度2θ處的峰(圖I)，每一峰±0.2度2θ。12.化合物4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺(化合物1)，其為晶形，其中該晶形是化合物1游離堿丙酮溶劑合物，其特征在于當在25℃下利用1.54178?的輻射測量時，粉末X-射線衍射圖具有5個或更多個選自位于6.0、6.8、8.0、9.0...

【專利技術屬性】
技術研發人員：ND卡特倫，陳爽，龔豫川，GG張，
申請(專利權)人：ABBVIE公司，
類型：發明
國別省市：美國,US