本發(fā)明專利技術(shù)描述的是一種用于生產(chǎn)干燥、穩(wěn)定的止血組合物的方法，所述方法包括a）提供第一組分，其含有凝血誘導(dǎo)劑的干制劑，b）提供第二組分，其含有適用于止血的生物相容性聚合物的干制劑，c）在可有效形成濕糊劑、同時(shí)本質(zhì)上通過所述第一組分抑制第二組分降解的條件下，在最終容器中混合所述第一組分和所述第二組分，或?qū)⑺鰸竦暮齽┺D(zhuǎn)移至最終容器中，d）在所述容器中冷凍并凍干所述糊劑，由此獲得干燥、穩(wěn)定的凍干形式的止血組合物，所述止血組合物含有所述第一組分和所述第二組分，以及e）將在所述最終容器中的所述干燥、穩(wěn)定的止血組合物最終轉(zhuǎn)變?yōu)榭蓛?chǔ)存的藥物制品作為干燥、穩(wěn)定的止血組合物，所述可儲(chǔ)存的藥物制品含有組合形式的所述第一組分和所述第二組分。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及一種用于生產(chǎn)儲(chǔ)存穩(wěn)定形式的止血組合物的方法。
技術(shù)介紹
根據(jù)例如WO 98/008550A或WO 2003/007845A已知一種干燥、儲(chǔ)存穩(wěn)定形式的止血組合物,所述止血組合物含有生物相容的、可生物降解的、干燥穩(wěn)定的顆粒狀材料。這些產(chǎn)品已經(jīng)被成功應(yīng)用于止血用領(lǐng)域中。Floseal 是用于有效的、多功能的止血?jiǎng)┑睦樱浜腥苊浻诤傅娜芤褐械念w粒狀明膠基質(zhì)，以形成可流動(dòng)的糊劑。因?yàn)檫@樣的產(chǎn)品需用于人體，因此必需為最終產(chǎn)品及其成分的質(zhì)量、儲(chǔ)存穩(wěn)定性以及滅菌提供最高安全標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，生產(chǎn)和處理應(yīng)當(dāng)盡量簡便有效。如果止血組合物需要使用凝血酶組分，則在最終產(chǎn)品中提供這種凝血酶組分具有挑戰(zhàn)性。由于凝血酶及基質(zhì) 材料通常具有不同的與性能相關(guān)的生產(chǎn)要求，因此它們必須單獨(dú)生產(chǎn)和供應(yīng)。例如，相對穩(wěn)定的顆粒狀(經(jīng)常也是交聯(lián)的)基質(zhì)材料與蛋白質(zhì)組分例如凝血酶之間的滅菌要求明顯不同。這樣的基質(zhì)材料通常可通過有效的滅菌方法進(jìn)行滅菌(例如高壓滅菌法、Y輻射等)，而凝血酶(作為酶)必須更小心地處理。那些有效的滅菌方法通常不能用于凝血酶，因?yàn)檫@樣粗糙的處理會(huì)導(dǎo)致酶活性喪失。出于穩(wěn)定性的原因，這類產(chǎn)品(以及根據(jù)本專利技術(shù)的產(chǎn)品)通常以干燥的形式提供，并且在使用前立即配成“即用”形式(其通常處于(水)凝膠、懸浮劑或溶液的形式)，這需要添加潤濕劑或溶解(懸浮)劑以及混合基質(zhì)材料組分與凝血酶組分。凝血酶復(fù)原或凝血酶溶液與顆粒狀基質(zhì)材料的混合步驟是通常需要一些時(shí)間及處理的步驟，從而會(huì)在尤其是重癥監(jiān)護(hù)時(shí)引起問題。本專利技術(shù)的目的在于解決這些問題，并且提供適用于生產(chǎn)干燥、儲(chǔ)存穩(wěn)定的止血組合物的方法，所述止血組合物可方便地提供及使用。這些方法應(yīng)提供一種產(chǎn)品劑型，其可便利地提供“即用型”止血組合物，尤其是在操作步驟數(shù)應(yīng)盡可能少的重癥監(jiān)護(hù)藥品中。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
因此，本專利技術(shù)提供一種，所述方法包括a)提供第一組分，其含有凝血誘導(dǎo)劑的干制劑，如干凝血酶制劑，b)提供第二組分，其含有適用于止血的生物相容性聚合物的干制劑，c)在可有效形成濕糊劑、同時(shí)本質(zhì)上通過所述第一組分抑制第二組分降解的條件下，在最終容器中混合所述第一組分和所述第二組分，或?qū)⑺鰸竦暮齽┺D(zhuǎn)移至最終容器中，d)在所述容器中冷凍并凍干所述糊劑，由此獲得干燥、穩(wěn)定的凍干形式的止血組合物，所述止血組合物含有所述第一組分和所述第二組分，以及e)將在所述最終容器中的所述干燥、穩(wěn)定的止血組合物最終轉(zhuǎn)變成可儲(chǔ)存的藥物產(chǎn)品作為干燥、穩(wěn)定的止血組合物，所述可儲(chǔ)存的藥物產(chǎn)品含有組合形式的所述第一組分和所述第二組分。本方法提供一種根據(jù)本專利技術(shù)的簡便形式的干燥、穩(wěn)定的組合物，所述組合物可容易地被復(fù)原(reconstitute)用于醫(yī)療用途。本專利技術(shù)進(jìn)一步涉及一種將止血組合物運(yùn)輸至患者身體靶位的方法，所述方法包括將通過本專利技術(shù)的方法制備的止血組合物運(yùn)輸至靶位。另一方面，本專利技術(shù)涉及通過本專利技術(shù)所述的方法獲得的最終容器(finished finalcontainer)。本專利技術(shù)還涉及一種用于提供即用型止血組合物的方法，其包括使通過本專利技術(shù)的方法制備的止血組合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑接觸，以及一種包括最終容器和其他用于提供所述組合物的裝置(如稀釋劑容器)的試劑盒。根據(jù)本專利技術(shù)的組合物特別適用于出血部位的止血，包括外科手術(shù)出血部位、外傷性出血部位等。所述組合物的示例性用途是封住為了進(jìn)行血管導(dǎo)管插入術(shù)而形成的血管穿透之上的組織束。具體實(shí)施例方式本專利技術(shù)提供對止血組合物的運(yùn)輸和處理的改進(jìn)，主要通過提供簡便的單一組合物劑型的雙組分產(chǎn)品。根據(jù)本專利技術(shù)的止血組合物含有包含凝血誘導(dǎo)劑的干制劑比如干凝血酶制劑(“凝血誘導(dǎo)劑組分”或“凝血酶組分”)的第一組分以及包含適用于止血的生物相容性聚合物的干制劑(“止血的生物相容性聚合物組分”)的第二組分。該止血組合物還可進(jìn)一 步存在其他組分。這種產(chǎn)品在本
中實(shí)質(zhì)上是已知的，然而其以不同的劑型存在通常，這些組分作為單獨(dú)體(separate entities)以干燥的形式被供給。在混合這些組分對患者給藥之前，通常將這些干燥的組分分別與適宜的稀釋劑接觸。然后通過混合分別復(fù)原的組分來進(jìn)行這些組分的混合。例如，可以提供一種凝血誘導(dǎo)劑比如凝血酶組分的干制劑，其被藥學(xué)上可接受的(含水)稀釋劑復(fù)原。然后，復(fù)原后獲得的凝血誘導(dǎo)劑溶液，如凝血酶溶液，通常以水凝膠的形式被用于潤濕或溶解所述聚合物，然后其被應(yīng)用于患者。由于在該產(chǎn)品“即用”之前，這至少是兩步方法，故如果產(chǎn)品在即用之前僅需要一個(gè)步驟，那將變得更簡便。然而，如上所述，主要因?yàn)榉€(wěn)定性和活性的喪失，所述兩種組分的性質(zhì)阻礙了所述組分之間在制備方法過程中的簡單混合。通過本專利技術(shù)，提供了一種制備方法，所述制備方法可以使得兩種組分以組合、干燥形式被提供從而可一起被復(fù)原。根據(jù)本專利技術(shù)的方法不僅可應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的科學(xué)實(shí)驗(yàn)，還適用于藥品的大批量工業(yè)化生產(chǎn)。通過本專利技術(shù)，可以在沒有不希望的降解或酶活性喪失的風(fēng)險(xiǎn)下提供這種已經(jīng)混合的止血組合物。因?yàn)橥ㄟ^本專利技術(shù)可獲得的產(chǎn)品在醫(yī)學(xué)給藥之前不再需要進(jìn)行分別的復(fù)原和混合，故與以往已知的產(chǎn)品相比，所得的組合物具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性、并且更便于處理。僅通過在最終容器中向組合物添加適宜的藥學(xué)上可接受的稀釋劑，就可以一步方法提供止血組合物的即用型水凝膠、懸浮劑或溶液。最終容器優(yōu)選設(shè)計(jì)為接觸稀釋劑后直接將復(fù)原的止血組合物給藥的注射器。凝血誘導(dǎo)劑是選自于包含凝血酶、蛇毒、血小板活化劑、凝血酶受體激活肽及纖維蛋白原沉淀劑的組中的物質(zhì)，優(yōu)選其為凝血酶。所述“凝血酶溶液”可以由任意的適用于人體(即藥學(xué)上可接受的)的凝血酶制劑制得。適宜的凝血酶的來源包括人或牛血、血漿或血清(如果預(yù)期無免疫不良反應(yīng)，則可應(yīng)用其他動(dòng)物來源的凝血酶)以及重組來源的凝血酶(如人的重組凝血酶);在某些應(yīng)用上可優(yōu)選自體人凝血酶。提供于第一組分中的凝血酶溶液的濃度通常被調(diào)整為復(fù)原的止血組合物中的設(shè)計(jì)的凝血酶濃度。優(yōu)選止血組合物含有1(Γ100.000國際單位(I. U.)的凝血酶，更優(yōu)選為10(Tl0. 0001. U.，尤其優(yōu)選為50(Γ5. 0001. U.。優(yōu)選“即用型”組合物中的凝血酶濃度處于10 10· 0001. U.的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為50 5· 0001. U.，尤其優(yōu)選為100 1· 0001. U.。稀釋劑的用量為凝血酶達(dá)到在“即用型”組合物中所希望的終濃度。例如，根據(jù)WO 98/08550Α已知根據(jù)本專利技術(shù)的“生物相容性聚合物的干制劑”。優(yōu)選所述聚合物為生物相容的、可生物降解的干燥穩(wěn)定的顆粒狀材料。根據(jù)本專利技術(shù)的“干燥的”聚合物通常以O(shè). Γ5. 000 μ m的粒徑被提供。通常，聚合物粒子具有1(Γ1000 μ m的平均粒徑(“平均粒徑”是通過激光衍射測得的中值粒徑；“中值粒徑”(或質(zhì)量中值粒徑)是將頻率分布平分為二的粒徑；給定制劑的顆粒的50%具有更大的直徑，50%的顆粒具有更小的直徑)，尤其優(yōu)選為5(Γ500μπι (中值粒徑)。是否應(yīng)用更大的顆粒主要取決于醫(yī)療需求；在制備過程中平均粒徑更小的顆粒通常更難處理。因此干燥的聚合物以顆粒狀形式被提供。雖然術(shù)語“粉末”和“顆粒狀”(或顆粒)有時(shí)被用來區(qū)分不同種類的材料，但此處粉末被定義 為顆粒狀材料的一種特殊的子類。特別地，粉末指那些本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A·格斯?fàn)?/a>，A·E·奧薩瓦，C·J·賴布，
申請(專利權(quán))人：巴克斯特國際公司，巴克斯特保健股份有限公司，
類型：
國別省市：
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