本發明專利技術公開了一種制藥技術領域的納米顆粒混懸液包油-油包油-油包固制備微球的方法，該方法制備的微球包括藥物、聚合物、藥用輔料、納米顆粒，各組分重量含量為：藥物的重量百分比為0.01％-40％，納米顆粒的重量百分比為0.01％-40％，聚合物的重量百分比為20％-99.98％，藥用輔料的重量百分比為0-30％。本發明專利技術將藥物顆粒加到聚合物有機溶液中進行乳化，并將所得乳液加入親水油相攪拌混合，然后選擇納米顆粒混懸液做表面活性劑球，最后在另一大水相中硬化，除去有機溶劑并收集微球。本發明專利技術避免了用常規的W/O，W/O/W，或S/O/O的方法制備微球引起的組織相容性問題，制備的微球具有增強細胞黏附、減少局部過酸和疏水材料引起的炎癥及微囊化的作用，可以運用到各種藥物緩釋或控釋微球的制備及疾病的治療中。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及制藥
的微球及其制備方法，尤其涉及一種納米顆粒混懸液包油-油包油-油包固(S/0/0/S)制備微球的方法。
技術介紹
制藥行業從藥物發現，到臨床的應用，最后一個環節是藥物制劑。其中有一部分藥物需要長期給藥才能治愈；還有一部分需要靶向等局部給藥。要達到這些目的，原料藥必須要制備成相應的劑型。例如需要長期給藥但在體內的半衰期短的藥物，宜制備成緩釋長效劑型；對于一些腫瘤的治療，需要一些藥物靶向于病照，例如靶向于腫瘤血管的栓塞微球制劑等。關于微球制劑的制備方法，MengShi 等(Journal of Controlled Release,89(2003),167-177]報道了利用W/O/W方法把牛血清白蛋白(BSA)和環孢霉素A(CyA)包封在PLGA/PLA殼-核微球里，其利用W/0/W最見的復乳法來制備雙層微球，而復乳法的油水界面是公認的蛋白殺手，容易導致水溶性的蛋白在該界面的聚集，同樣致使包封率不高，存在不完全釋放和突釋等缺陷。Morita T.等(Journal of Controlled Release, 69 (2000),435-444)用聚乙二醇作為蛋白微粉化的賦形劑(即表面活性劑)，然后用水包油-油包固體的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里，該文獻雖然利用新S/0/W乳化法制備載蛋白微球，但只是改變了表面活性劑，將以前報道較多的PVA，改為PEG。這種改變仍不能克服包封率低，及疏水性表面所引起的局部微囊化及炎癥的缺點。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種及其制品，以解決現有技術中微球制劑包封率低、疏水性表面會引起局部微囊化及炎癥的缺點。本專利技術的技術方案如下一種，包括如下步驟(I)將藥物或藥物和藥用輔料制備成藥物顆粒，所述藥物在藥物顆粒中的重量百分比為0. 1% -100%，較優的為10% -60% ；(2)將藥物顆粒按照重量比為I : 1-100分散在濃度為O. 5% -99. 98% (w/w)的聚合物有機溶液中形成均勻的混懸液，即油包固(s/o)乳液；其中聚合物有機溶液的濃度以5% -30% (w/w)為佳，分散方式可選擇乳化、渦旋或超聲等，分散時間較佳為1-5分鐘；(3)將步驟⑵形成的油包固乳液加到親水油相中并乳化形成油包油-油包固(S/0/0)復乳，乳化方法可為攪拌、渦漩或超聲0. 1-5分鐘；(4)將步驟(3)形成的油包油-油包固(S/0/0)復乳加入到重量百分比濃度為1%-80%的納米顆粒混懸液中或添加有0.5%-5% (w/w)表面活性劑的上述混懸液中乳化，形成納米顆粒混懸液包油-油包油-油包固(S/0/0/S)復乳；其中納米顆粒濃度以20% -70%為佳，加入方式可為滴加、一次性加入、噴霧方式加入或倒入等；乳化方式可選擇乳化、渦旋或超聲等，乳化時間為O. 1-5分鐘；(5)將所述納米顆粒混懸液包油-油包油-油包固(S/0/0/S)復乳轉移到濃度為1% -10% (w/w)無機鹽溶液固化l_4h，該無機鹽可選自氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀或碳酸鈉等，轉移方式可為滴加、一次性加入、噴霧方式加入或倒入等；(6)將步驟(5)所得樣品進行離心，收集微球，并洗滌所得微球，之后凍干得到表面自組裝有納米顆粒的微球，通常洗滌時可采用水或乙醇或乙醇和水的混和液進行洗滌3-5 次。較佳地，所述藥物顆粒選自親水性的藥物顆粒，藥物載入到藥物輔料中制備的顆 粒，或疏水性的藥物通過制劑的方法制備成的不溶于有機溶劑的顆粒中的一種；所述藥物顆粒的粒徑為O. 2-10 μ m,優選O. 5-5 μ mm。較佳地，所述藥物包括小分子藥物和大分子藥物，所述小分子藥物為化學藥物，所述大分子藥物為生物大分子藥物；所述小分子藥物選自腫瘤化療類藥物或抗生素類藥物，其中腫瘤化療類藥物選自阿霉素、環磷酰胺、更生霉素、博萊霉素、柔紅霉素、表阿霉素、絲裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡鉬、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀、順鉬、依托泊苷、喜樹堿及其衍生物、苯芥膽留醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、長春堿、長春新堿、它莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、環磷酰胺或氟他胺及其衍生物中的一種；抗生素類藥物選自環孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星、或鹽酸依匹斯汀中的一種。所述藥用輔料為注射用藥用輔料，可選自小糖類(如蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麥芽糖或乳糖等)、多羥基類化合物(如甘露醇、山梨醇、甘油、1，2_丙二醇、赤鮮糖醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚環氧乙烷或聚吡咯烷酮等)、多糖類化合物(如葡聚糖、海藻酸鈉、殼聚糖、淀粉、纖維素或環糊精物質等)、氨基酸化合物(如甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、谷氨酸或組氨酸等)、或無機鹽類物質(如鋅鹽、鈣鹽、銅鹽、鎂鹽或鑰鹽等)的一種或任意組合。較佳地，所述生物大分子藥物選自蛋白大分子藥物、疫苗、抗體、核酸、或脂質體藥物中的一種或幾種，其中所述蛋白大分子藥物為生長素、促紅細胞生成素(EPO)、重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、疫苗、干擾素(IFN)、生長素(GH)、胰島素(Insulin)、表皮生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、轉化生長因子(TGF-β)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)、血小板生長因子(TOGF)、內皮生長因子(EGF)、神經生長因子(NGF)、骨衍生性生長因子(BDGF)、骨形成蛋白(BMP)、組織多肽抗原(TPA)、抗體(antibody)、凝血因子VIII (VIII)或凝血因子IX遺傳因子等的一種或幾種；所述的核酸為反義核苷酸(anti-RNA)、小分子RNA(RNAi)或基因(DNA)等的一種或幾種。較佳地，所述步驟(2)中，所述聚合物有機溶液中的聚合物選自聚己內酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)、聚羥基乙酸-聚乳酸-聚乙二醇(PLGA-PEG)和聚己內酯-聚乙二醇(PCL-PEG)中的一種或幾種，有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿、或丙酮中的一種或幾種，其中有機溶劑以二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈中一種或幾種組合的有機溶液為佳；所述步驟(3)中，所述親水油相選自乙二醇、甘油和丙三醇中的一種或幾種，如果選擇它們的混合物，則可為任意混合比，其中親水油相與油包水(W/0)乳液的體積比較佳的為2-10 ；所述步驟(4)中，所述納米顆粒混懸液選自有機納米顆粒水混懸液、無機納米顆粒水混懸液或上述兩種混懸液的混合液；其中有機納米顆粒選自聚苯乙烯納米顆粒、交聯葡萄糖納米顆粒等，無機納米顆粒選自二氧化娃納米顆粒、二氧化鈦納米顆粒、輕基磷灰石納米顆粒、四氧化三鐵納米顆粒、三氧化二鐵顆粒、金納米顆粒、三氧化二·招納米顆粒、碳酸鈣納米顆粒、磷酸鈣納米顆粒、碳酸鎂納米顆粒、氫氧化鎂納米顆粒、銀納米顆粒等的一種或多種。較佳地，所述聚合物有機溶劑中還添加有O. 1%-20% (w/w)聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆(po Ioxmer)。較佳地，所述的步驟(3)中，所述表面活性劑選自聚乙烯醇PVA、聚乙二醇PEG、聚乙烯吡咯烷酮PVP、泊洛沙姆poloxmer、聚三梨醇、乙基纖維素EC、或吐溫的一種或幾種。一種納米顆粒混懸液包油-油包油-油包本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種納米顆粒混懸液包油？油包油？油包固制備微球的方法，其特征在于，包括如下步驟：(1)將藥物或藥物和藥用輔料制備成藥物顆粒，所述藥物在藥物顆粒中的重量百分比為0.1％？100％；(2)將藥物顆粒按照重量比為1∶1？100分散在濃度為0.5％？99.98％(w/w)的聚合物有機溶液中形成均勻的混懸液，即油包固乳液；(3)將步驟(2)形成的油包固乳液加到親水油相中并乳化形成油包油？油包固復乳；(4)將步驟(3)形成的油包油？油包固復乳加入重量百分比濃度為1％？80％的納米顆粒混懸液中或添加有0.5％？5％(w/w)表面活性劑的1％？80％(w/w)的納米顆粒混懸液中乳化，形成納米顆粒混懸液包油？油包油？油包固復乳；(5)將所述納米顆粒混懸液包油？油包油？油包固復乳轉移到濃度為1％？10％(w/w)無機鹽溶液固化1？4h；(6)將步驟(5)所得樣品進行離心，收集微球，并洗滌所得微球，之后凍干得到表面自組裝有納米顆粒的藥物微球。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：袁偉恩，金拓，吳飛，張奇昕，洪曉蕓，徐建雄，
申請(專利權)人：上海交通大學，
類型：發明
國別省市：
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