納米顆粒及其制備方法和用途技術

本發明專利技術提供通過使用冰模板來制備納米顆粒的方法和從所述方法獲得的納米顆粒。本發明專利技術進一步提供包括所述納米顆粒的藥物制劑及其用途。該方法能夠以較高的生產率和高的再現性，并以環保的方式生產具有優越效果的小顆粒。

Nanometer particle and preparation method and application thereof

The present invention provides methods for preparing nanoparticles by using ice templates and nanoparticles obtained from said methods. The present invention further provides pharmaceutical formulations comprising said nanoparticles and uses thereof. The method can produce small particles with superior effects with higher productivity and high reproducibility, and in an environmentally friendly manner.

【技術實現步驟摘要】
納米顆粒及其制備方法和用途
本專利技術涉及通過使用冰模板制備納米顆粒的方法和從所述方法獲得的納米顆粒。本專利技術還涉及包括所述納米顆粒的藥物制劑及其用途。
技術介紹
用于制備純納米藥物(PND)的常規方法包括再沉淀，其也被稱為溶劑交換。溶劑交換通常基于藥物化合物在兩種不混溶液體(例如水和有機溶劑)中的相對溶解度。當含有藥物化合物的有機溶劑與諸如水的非溶劑接觸時，藥物化合物將被沉淀以便形成顆粒。然而，這樣的過程存在有若干缺點，例如，批與批之間的大變化，低生產率和相對大的顆粒尺寸。近來，已有用于制備尺寸可控的納米藥物(ND)的方法，并被視作為一種陽極化氧化鋁(AAO)模板輔助方法。雖然這種AAO模板輔助方法能夠以高再現性的方式生產納米顆粒，并達到更高的生產率，但有機模板的使用造成若干問題，諸如污染和少量的鋁殘留物的生物降解。因此，仍很需要開發能減少對環境的傷害和有效的方法，從而制備納米顆粒化合物、特別是藥物化合物，該納米顆粒化合物具有小顆粒尺寸，并且該方法具有高生產率和高再現性。特別是當制備納米顆粒藥物化合物時，非常重要的是要確保足夠的純度，同時避免可能對健康產生負面影響的痕量化合物。
技術實現思路
在一方面本專利技術涉及通過使用冰模板來制備化合物的納米顆粒的方法，所述方法包括施加步驟，其中將含有化合物和溶劑的溶液施加到冰模板上。所述方法還包括溶劑去除步驟，其中將所述溶劑從冰模板去除。在進一步的方面，本專利技術涉及從所述方法獲得的納米顆粒。更進一步地，本專利技術提供一種藥物組合物，其包含從所述方法獲得的納米顆粒。相比已知的方法，本專利技術的方法能夠以更高生產率和高的再現性，以環保的方式生產具有優越效果的小顆粒。當與處于游離形式的化合物進行比較時，從本專利技術的方法獲得的納米顆粒具有更卓越的水分散性和生物可利用性。相比優于處于游離形式的化合物，納米顆粒也顯示出改進的細胞穿透效率。因此，當納米顆粒用于藥物組合物中以治療或預防疾病時，納米顆粒可實現所需的功效，并減少副作用，所述副作用例如可由有機溶劑的存在而造成。附圖說明圖1示出本專利技術的一個實施例中通過使用冰模板來制備納米顆粒的程序的示意圖。圖2A是通過使用冰模板制備的喜樹堿(CPT)納米顆粒的SEM圖像，比例尺為500納米。圖2B是通過使用冰模板制備的紫杉醇(PTX)納米顆粒的SEM圖像，比例尺為500納米。圖2C是使用冰模板制備的方酸(SQ)納米顆粒的SEM圖像，比例尺為500納米。圖2D是通過使用冰模板制備的甲氨蝶呤(MTX)納米顆粒的SEM圖像，比例尺為500納米。圖2E是通過使用冰模板制備的VM-26納米顆粒連同H2TPyP納米顆粒一起的SEM圖像，比例尺為500納米。具體實施方式在一方面，本專利技術涉及通過使用冰模板來制備化合物的納米顆粒的方法，所述方法包括將含有化合物和溶劑的溶液施加到冰模板上的施加步驟和將所述溶劑從冰模板去除的溶劑去除步驟。術語“納米顆粒”對于本領域內的技術人員而言是已知的，并且指代具有小于1000納米的平均直徑的顆粒。更優選地，根據本專利技術的納米顆粒的平均直徑小于500納米。進一步優選地，根據本專利技術的納米顆粒的平均直徑小于100納米。本領域內的技術人員知曉用于確定顆粒平均直徑的合適方法。優選地，術語“納米顆粒”指代具有小于如通過動態光散射確定的1000納米平均直徑的顆粒。更優選地，本專利技術的納米顆粒具有小于如通過動態光散射測得的500納米的平均直徑，還更優選具有小于如通過動態光散射測得的100納米的平均直徑。本專利技術的術語“冰模板”指代以固體形式存在的冷凍材料。冰模板可具有任何適當的大小或尺寸，并適于提供含有化合物和溶劑的溶液的至少一個表面，以便將所述溶液施加到所述冰模板上或其內。優選地，本專利技術的冰模板包括冷凍水，具體地是冷凍的去離子水。更優選地，冰模板由冷凍水、具體地是冷凍的去離子水構成，更優選地在冰模板中不包含任何相關的和不希望的雜質。具體而言，冰模板通過冷凍溶液來制備，所述溶液包含水、以及更優選由水構成，水優選是去離子水，優選在低于0℃的溫度下，優選在約-250℃至約0℃的溫度下，具體地是通過在-20℃的冰箱中冷凍所述溶液或通過在液氮中冷凍所述溶液。因此，本專利技術的所述方法優選進一步包括在施加步驟之前的制備步驟，在該制備步驟中，冰模板通過冷凍從包含水的溶液來制備。優選地，本專利技術的化合物是疏水性化合物。術語“疏水性化合物”對于本領域內的技術人員是已知的。它通常指代不溶于水或具有較差的水溶解度的化合物。“疏水性化合物”優選指代具有在20℃下在水中的小于10克/升、以及進一步優選小于1克/升的水溶解度的化合物。在一些優選的實施例中，疏水性化合物的水溶解度在20℃下在水中甚至小于0.1克/升。在優選的實施例中，疏水性化合物可以是藥用活性化合物，即用于或適合用于治療性治療或預防疾病的藥物化合物。例如，藥物活性化合物可以是適于治療或預防自身免疫性疾病、癌癥、心血管疾病、胃腸疾病、糖尿病、炎性疾病等的化合物。具體地，該化合物可以是活性藥物化合物，優選為化療劑。優選地，活性藥物化合物選自于由喜樹堿(camptothecin)、紫杉醇(paclitaxel)、方酸(squaricacid)、甲氨蝶呤(methotrexate)、替尼泊苷(teniposide)、卡莫司汀(carmustine)、他莫昔芬(tamoxifen)、依托泊苷(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)及其組合所構成的組或其它疏水性化學治療劑。更優選地，活性藥物化合物是選自于由s、紫杉醇、方酸、甲氨蝶呤、卡莫司汀、他莫昔芬、依托泊苷、氟尿嘧啶及其混合物所構成的組的化療劑。其它已知的疏水性活性化合物，特別是化學治療劑，以及它們的衍生物，也可以在本專利技術中應用。在其它實施例中，疏水性化合物可以是光敏劑，其在光下對生物體、細胞、或組織敏感，光敏劑可以是在光動力治療中應用的試劑。優選地，所述光敏劑是選自于由、酞菁鋅(zincphthalocyanine)、二氫卟酚e6(chlorine6)、原卟啉IX(protoporphyrinIX)、四苯基卟啉(tetraphenylporphyrin)、5,10,15,20-四(羥基苯基)二氫卟酚(5,10,15,20-tetra-(m-hydroxyphenyl)chlorin)和這些化合物的衍生物所構成的組或其它疏水性的光敏劑。在優選的實施例中，光敏劑可以是，酞菁鋅或這些化合物中之一的衍生物。本領域內的技術人員也將認識到，通常使用的其它疏水光敏劑以及它們的衍生物可以在本專利技術中應用。本專利技術的方法的優點在于，其能夠提供納米級的具有高分散度的藥物化合物，并避免因不良的溶劑殘留對所獲得的納米顆粒造成污染的風險。參照圖1，在一個實施例中，通過使用冰模板來制備化合物的納米顆粒的方法包括：施加步驟(1)，其中將含有化合物和溶劑的溶液施加到冰模板上；溶劑除去步驟(2)，其中將溶劑從冰模板去除；以及釋放步驟(3)，其中將所述納米顆粒從冰模板釋放。在該優選實施例中，冰模板100是由去離子的冷凍水組成并由其制成的冰塊，以及所施加的溶液102包含溶解在溶劑諸如乙醇中的藥物化合物。具體地，溶液102通過滴加施加到冰模板100的表面上。備選地，可以應用用于將溶液遞送到冰模板本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通過使用冰模板來制備化合物的納米顆粒的方法，所述方法包括：施加步驟，其中將含有化合物和溶劑的溶液施加到冰模板上；以及溶劑去除步驟，其中將所述溶劑從冰模板去除。

【技術特征摘要】
2015.11.19 US 14/945,7231.通過使用冰模板來制備化合物的納米顆粒的方法，所述方法包括：施加步驟，其中將含有化合物和溶劑的溶液施加到冰模板上；以及溶劑去除步驟，其中將所述溶劑從冰模板去除。2.根據權利要求1所述的方法，還包括在施加步驟之前的制備步驟，在制備步驟中通過冷凍將包含水的溶液制備成冰模板。3.根據權利要求1所述的方法，冰模板由冷凍水構成。4.根據權利要求1所述的方法，所述化合物是疏水性化合物。5.根據權利要求1所述的方法，其中所述溶劑選自于由醇、醚、酯、鹵代烷烴、環烷烴和它們的混合物所構成的組。6.根據權利要求1所述的方法，其中溶劑選自于由乙醇、甲醇、丙醇、丁醇和它們的混合物所構成的組。7.根據權利要求1所述的方法，其中所述溶液在施加步驟中通過滴加、注射或噴灑施加到冰模板。8.根據權利要求1所述的方法，其中所述溶液在施加步驟中至少一次以約5-5000μL的體積施加到冰模板。9.根據權利要求1所述的方法，其中所述溶液含有0.1-50毫克/毫升的化合物。10.根據權利要求1所述的方法，其中溶劑在溶劑去除步驟中通過自然蒸發或通過用空氣、氮氣或氬氣吹氣而去除。11.根據權利要求1所述的方法，還包...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李振聲，張曉宏，張金鳳，黃富龍，
申請(專利權)人：香港城市大學，
類型：發明
國別省市：中國香港,81