含蛋白質液處理用多孔中空纖維膜制造技術

本發明專利技術提供一種含蛋白質液處理用多孔中空纖維膜，其可以有效地分離除去溶液中所含的小徑病毒等除去物質，同時，使蛋白質等有用回收物質有效地透過，其透過特性的經時的下降小。本發明專利技術的含蛋白質液處理用多孔中空纖維膜的特征在于，含有疏水性高分子和親水性高分子，純水的透過速度為10～300L/(h·m2·bar)，將0.5％免疫球蛋白溶液以死端式用60分鐘進行1.0bar的恒壓過濾時，過濾時間與濾液回收累計量實質上處于直線關系。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種適于將蛋白質溶液等水性流體中所含的病毒等微粒分離的含蛋白質液處理用多孔中空纖維膜。具體來說，涉及具有如下特征的含蛋白質液處理用多孔中空纖維膜，即，優選含有疏水性高分子和親水性高分子，純水的透過速度為10 300L/(h · m2 · bar),在將O. 5%免疫球蛋白溶液以死端式(Dead-end)用60分鐘進行I. Obar的恒壓過濾時，過濾時間與濾液回收累計量實質上處于直線關系。
技術介紹
以水性流體的處理為目的的中空纖維膜被廣泛地應用于精密過濾、 超濾等工業用途；或血液透析、血液過濾、血液透析過濾等醫療用途中。特別是近年來，在生物醫藥品、血液制劑的制造工序中，要求有從作為有用成分的蛋白質的溶液中除去病毒等病原性物質以提高安全性的技術。根據非專利文獻1，關于血漿分離制劑的病毒除去·滅活工序，認為最好將兩個以上的不同的病毒滅活及除去工序配合起來。根據非專利文獻2的記載，認為作為目標值的應當達成的LRV為4左右。此外，非專利文獻3中有如下的記載，即，『特別是關于病毒除去 滅活工序，我國在“關于對血漿分離制劑的病毒的安全性確保的指南”醫藥發第1047號(平成11年8月30日)當中，明確記載有“最好針對兩個以上的不同的病毒滅活及除去工序進行研究”，另外對特定的病毒要求制造工序所具有的病毒清除指數的合計(總病毒清除指數)為9以上。』。而且，上述所謂LRV是指非專利文獻I中如下所示地表示的病毒清除指數R。病毒清除指數R = log((VI XTl) / (V2XT2))Vl工序處理前的容量 Tl工序處理前的病毒滴度V2工序處理后的容量 T2工序處理后的病毒滴度病毒除去·滅活法有借助加熱處理、伽馬射線或紫外線照射等光學的處理、低pH處理等化學處理、乙醇分離法或硫酸銨分離法等沉淀分離、膜過濾的除去等，而在從蛋白質溶液中除去病毒時，不會導致蛋白質的變性的膜過濾法受到關注。另一方面，在生物醫藥品或血液制劑的制造工序中，從生產性的觀點考慮，必須將作為有用成分的蛋白質有效地透過而回收。但是，在分離除去的對象是細小病毒等小徑的病毒的情況下，則特別難以同時滿足病毒的除去特性和有用蛋白質的透過特性。專利文獻I中，公開了如下的親水性微多孔膜，即，具有特定的最大孔徑，對單體所占的比例為80wt%以上的3￥七％牛免疫球蛋白以O. 3MPa進行低壓過濾，將此時的從過濾開始時起5分鐘的平均透過速度(球蛋白透過速度A)、從過濾開始后經過55分鐘時起5分鐘的平均透過速度(球蛋白透過速度B)、最大孔徑的關系加以參數化。該膜的構成要件如下所示。(I)最大孔徑 10 IOOnm(2)球蛋白透過速度A > O. 0015X最大孔徑(nm)2_75(3)球蛋白透過速度B/球蛋白透過速度A > O. 2這里，(I)的要件如專利文獻I第3頁第21行 第27行中記載的那樣，只是記載了對于感染性病毒除去所必需的孔徑。(2)的要件要求球蛋白透過速度A大于根據微細孔的最大孔徑計算的某個值，在以從蛋白質溶液中除去病毒為目的的膜中，顯而易見，蛋白質溶液的透過速度越大越好，因此只是記載了目標特性。(3)的要件要求蛋白質溶液的透過速度不會經時地降低，這也只是在以從蛋白質溶液中除去病毒為目的的膜中所要求的目標特性的記載。此外，在從屬技術方案中記載有對豬細小病毒的對數除去率為3以上的親水性微多孔膜、將單體所占的比例為80wt%以上的3被％牛免疫球蛋白以O. 3MPa進行低壓過濾時的從過濾開始時起3小時的累計透過量 為50升/m2以上的親水性微多孔膜等，然而這些只是記載了將病毒有效地除去、蛋白質溶液的透過量高這樣的以從蛋白質溶液中除去病毒為目的的膜的目標特性，對于獲得高蛋白質透過并且高病毒除去的膜的課題，并沒有提供有用并且具體的信息。如果對(3)詳細地加以考察，若只是過濾開始經過55分鐘后的透過速度與過濾開始不久后的透過速度的比為很高的值，則未必同蛋白質溶液的透過速度不會經時地降低一致。例如也可以考慮如下的情況，即，雖然隨著過濾時間的經過蛋白質溶液的透過速度慢慢地降低，然而在某個時間點在膜中產生缺陷而使透過速度突然一變而上升。該情況下，也可以認為，作為結果過濾開始55分后的透過速度變大，兩者的比超過O. 2。但是，終究不能說顯示出此種舉動的膜實現了獲得高蛋白質透過并且高病毒除去的膜的目的。專利文獻I中，雖然還公開了具有開孔率大的粗大結構層和開孔率小的致密層的微多孔膜，然而畢竟在這里是針對易于利用熱致相分離形成均勻結構的聚偏氟乙烯(以下簡記為PVDF)制的中空纖維膜加以討論，例如對于因透水性能高等而作為血液透析膜的原材料廣泛使用的聚砜系樹脂等原材料則很難原樣不變地應用該技術。專利文獻2中公開了具有開孔率大的粗大結構層和開孔率小的致密層的微多孔膜，然而在這里也是將PVDF設定為原材料。PVDF在物理的強度方面出色，然而另一方面，由于是疏水性的原材料，因此容易產生蛋白質等的吸附、膜的污染或堵塞，過濾速度急劇地降低。為了改善該不夠理想的特性，需要對膜賦予親水性，然而一般來說PVDF原材料的膜必須利用制膜后的后處理來進行向親水性的改性，與一般的聚砜系樹脂相比存在如下的缺點，即，在與親水性高分子的混合狀態下制膜成為煩雜的制造工序。專利文獻3中，公開了如下的病毒保持超濾過濾膜，S卩，具有針對PhiX174的至少4.0的初期LRV，表面由羥基烷基纖維素親水化。這里所公開的技術中，利用特殊的親水性聚合物進行親水化，因而缺乏通用性。雖然也例示了聚砜等與聚乙烯基吡咯烷酮等親水性聚合物的混合，然而借助羥基烷基纖維素的親水化處理是必需的。另外，雖然膜也容許中空纖維型，然而假定為平膜型，沒有進行用于獲得中空纖維膜型的充分的說明。專利文獻4中，公開了如下的免疫球蛋白制劑的制造方法，S卩，在工業的生產過程中，有效地除去病毒，并且不會產生由凝聚體或夾雜蛋白造成的除去膜的堵塞等過濾的障礙。這里，有如下的記載，即，包含使用平均孔徑15 20nm的多孔性膜對免疫球蛋白溶液進行過濾處理的工序，多孔性膜的原材料優選舉出再生纖維素。另外，、、中，表示出累計濾液量相對于經過時間來說幾乎直線地延伸的曲線圖。確實，在使用實施例I中記載的再生纖維素制病毒除去膜Planova 20N(旭化成Pharma (株))過濾的情況下，也可以認為顯示出此種舉動，然而其為親水性非常高的再生纖維素原材料的影響很大。事實上，如果是由疏水性高分子和親水性高分子構成的合成膜，則像這樣獲得顯示出直線的過濾舉動的膜是非常困難的。纖維素膜在被水弄濕的狀態下的強度低，因此很難將濾過壓設定得較高，具有無法獲得高透過速度的缺點。專利文獻5中，公開了具有如下的孔結構的高分子多孔中空纖維膜，S卩，隨著從內壁面向壁內部行進，面內空孔率先是減少，經過至少I個極小部后，在外壁部再次增大，并公開了使用該膜來過濾蛋白質水溶液的病毒除去方法。如果簡單地來表現這里所公開的膜結構，則可以說是膜壁的孔徑在膜厚方向為疏-密-疏的中空纖維膜。具有此種傾斜結構、并具有特定的平均孔徑，被認為適于高效率地除去病毒，不使蛋白質變性地以高透過效率回收蛋白質。雖然作為原材料例示出各種高分子物質，然而是使用了再生纖維素的技術，很難將這里所公開的技術通用地本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：橫田英之，上西徹，小川浩文，足高曉，門田典子，
申請(專利權)人：東洋紡織株式會社，
類型：
國別省市：