氨磺必利作為止吐藥的用途制造技術

氨磺必利用于惡心、嘔吐或反胃的治療。所述治療可以利用一種單位劑型形式的新型注射制劑，包含少于50mg氨磺必利。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及氨磺必利(amisulpride)在惡心、嘔吐和反胃的治療中的用途。
技術介紹
嘔吐是吐出的行為，可以被描述為因膈肌下降和腹肌強力收縮引起的胃內容物經口的強烈排出。嘔吐通常但不一定有惡心的先兆。反胃(或干嘔)包括和嘔吐相同的生理機制，但其發生止于閉合的聲門。惡心可以定義為要嘔吐的欲望但是沒有伴隨排出的肌肉運動。嘔吐、惡心、反胃或任意組合(下文稱為“所述癥狀”)可以是由許多因素引起的，包括麻醉劑、放射、癌癥化療藥劑、毒性藥劑、藥物(例如5-羥色胺再攝取抑制劑)、鎮痛 藥(例如嗎啡)、抗生素、妊娠和運動。與眩暈相關的病癥(例如美尼爾氏癥(Meniere' sdisease))也可以導致所述癥狀。頭痛(例如由偏頭痛、升高的顱內壓或腦血管出血引起)也可以導致所述癥狀。其他與所述癥狀相關聯的疾病包括膽囊炎、膽總管結石、腸梗阻、急性胃腸炎、內臟穿孔、由例如胃食管反流病導致的消化不良、消化性潰瘍病、胃輕癱、胃或食管腫瘤、浸潤性胃紊亂(例如門內特里埃綜合征(Menetrier' s syndrome)、克羅恩氏病(Crohn' s disease)、嗜酸細胞性胃腸炎、結節病和淀粉樣變性病)、胃感染、寄生蟲、慢性胃扭轉、慢性腸道缺血、改變的胃動力紊亂以及/或者食物耐受不良或卓-艾綜合征(Zollinger-Ellson syndrome)。在所述癥狀的某些病例中，無法斷定病原,例如在周期性嘔吐綜合征中。當存在少于一周時，所述癥狀可以被定義為急性的。短期持續的所述癥狀的原因與導致更多慢性癥狀的病因可以是不同的。當存在多于一周時，所述癥狀可以被定義為慢性的；這些癥狀可以是連續的或間歇的的，并且持續數月或數年。特別具有臨床相關性的兩個領域是由外科手術導致的惡心和嘔吐(術后惡心和嘔吐，或P0NV)或由化療藥劑和放射治療導致的惡心和嘔吐(化療引起的惡心和嘔吐，或CINV)。由化療藥劑引起的所述癥狀可以是如此嚴重以至于患者拒絕進一步的治療。三種類型的嘔吐與化療藥劑的使用相關，即急性嘔吐、延遲性嘔吐和預期性嘔吐。PONV對患者和醫療保健提供者來說是一個重要的議題。PONV在患者最畏懼的并發癥中排名第二，僅次于疼痛，并且是導致焦慮和患者緊張的顯著原因。嘔吐可以對外科創傷部位有不利影響，尤其是上消化道手術。PONV的風險因素包括手術類型、性別(女性比男性更易于發生P0NV)、吸煙史、先前的PONV或運動病的病史、手術長度、揮發性麻醉劑的使用以及阿片樣物質鎮痛藥的使用。某些手術似乎與PONV尤其相關，包括眼部和耳部手術、腹腔鏡膽囊切除術和子宮切除術、乳腺手術和腹部大手術以及婦科手術。PONV —般是以多巴胺D2拮抗劑例如氟哌利多來治療。在2001年該藥因為心臟毒性而被FDA給予黑框警告，所述心臟毒性被認為與該藥阻斷HERG通道并導致QT延長的傾向有關。氨磺必利，一種非典型抗緊張的D2拮抗劑，對精神分裂癥患者有有益作用。對以顯著陰性癥狀為特征的患者來說，推薦口服劑量為每天50-300mg。UKPAR(使用的特別警告及注意事項)中報告稱氨磺必利誘導了 QT間期的劑量依賴的延長。氨磺必利以索利安(Solian)的商品名銷售,其為一種用于肌肉注射的溶液,包括水、鹽酸、氯化鈉和氨磺必利。一個安瓿含有200mg氨磺必利/4ml溶液。US4294828公開了具有抗阿撲嗎啡和抗5_羥色胺活性的氨磺必利和相關化合物。有報告稱氨磺必利在狗中抑制了阿撲嗎啡導致的嘔吐，因此證實氨磺必利是一種有功能的D2拮抗劑。據建議所述化合物應以每天50-750mg(例如每天200mg)的劑量給予。
技術實現思路
本專利技術涉及氨磺必利用于治療(包括治療以及預防或預防性治療)人的惡心、嘔吐或反胃的用途。所述病癥可以有任何病因，例如運動病，但是氨橫必利在PONV治療中或在接受癌癥化療或放療的病人中尤其有用。從下文提供的數據可以明顯地看出，氨磺必利可有效用作止吐藥，即使當受試者正在接受嗎啡和順鉬(這兩種藥劑的催吐效果強烈并很難減輕)時。驚人的是，在遠低于任何以前推薦的氨磺必利劑量的劑量下，氨磺必利也是有效的。因此，盡管使用氨磺必利時不必像使用其他止吐藥時那么多地關注副作用，這些副作用也可以減至最低或避免。本專利技術的另一個方面是包括氨磺必利和致嘔藥劑的產品，作為在本文定義的病癥的治療中分開、同時或相繼使用的組合制劑。·本專利技術的另一個方面是適于注射的經緩沖的組合物。本專利技術的另一個方面是包含少于50mg氨磺必利的注射用單位劑量。具體實施例方式氨磺必利有一個手性中心并存在2種對映異構體，即(S-)-氨磺必利和(R+)-氨磺必利。可以使用基本上純的對映異構體或非消旋的混合物，但是優選使用外消旋化合物或(S-)-氨磺必利。出于本專利技術的目的，氨磺必利可以以不與有害心血管事件相關的劑量來給藥。對于PONV的治療優選通過靜脈、肌肉、皮下或口服途徑來給藥，而用于CINV治療時，額外的途徑包括舌下、直腸、鼻內、局部直接應用于皮膚、口腔含服或肺吸入。常用劑量(例如對于靜脈給藥)為I到48mg，例如，最高達40mg，優選為I到35mg，或者根據情況，5到35mg。人的有效劑量可以為2. 5到20mg。所述藥物可以每天給予一次、兩次或更頻繁，尤其是對于CINV。對于P0NV，單次劑量可能是足夠的。但是應該理解，對于任一具體患者的具體劑量水平將依賴于多種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、藥物組合以及正在治療的具體病癥的嚴重程度。對于靜脈注射，氨磺必利可以是鹽、水合物或溶劑合物的形式。鹽包括可藥用的鹽，例如衍生自無機酸或有機酸的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸鹽。鹽還可以由堿形成。這樣的鹽包括衍生自無機堿或有機堿的鹽，例如堿金屬鹽，例如鎂鹽或鈣鹽；以及有機胺鹽例如嗎啉、哌啶、二甲胺或二乙胺鹽。 含有所述活性成分的藥物組合物可以是任何適合的形式，例如水性或非水性的溶液或懸液，可分散的粉劑或顆粒，經皮或經粘膜的貼片，霜劑，軟膏或乳劑。所述藥物組合物可以是無菌可注射的水性或非水性(例如油質的)溶液或懸液形式。所述無菌可注射制劑還可以是溶于無毒的且可用于腸胃外的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸液，例如為溶于1，3_ 丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的運載劑和溶劑有水、磷酸鹽緩沖溶液、林格溶液(Ringer' s solution)和等滲氯化鈉溶液。另外,無菌的不揮發油通常用作溶劑或懸浮介質。出于此目的，可以使用任何溫和的不揮發油，包括合成的 甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可以用于注射劑的制備。懸液可以根據現有技術使用那些別處已提及的適合的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑來制備。水性懸液包含混合有適于水性懸液制備的賦形劑的活性成分。這樣的賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetan本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J·C·吉爾伯特，R·W·格力斯特伍德，N·庫珀，G·福克斯，
申請(專利權)人：阿卡西亞制藥有限公司，
類型：
國別省市：