【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術一般地涉及利用二氨基吩噻嗪治療或預防疾病(例如認知障礙)的方法和 物質。具體而言，本專利技術涉及具有優化的藥代動力學性質的治療。
技術介紹
現有技術中已證明3，7_ 二氨基吩噻嗪(DAPTZ)化合物可抑制T蛋白聚集，并 破壞PHF結構，以及逆轉PHF核心的蛋白水解穩定性(參見W096/30766，F Hoffman-La Roche)。這些化合物被披露用于治療和預防各種疾病包括阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease, AD)和lewy小體病(Lewy BodyDisease)，所述化合物包括甲基硫堇鐺氯化物 (methylthioninium chloride, MTC，，)。W096/30766描述，在口服的場合，約50 約700mg、優選約150 約300mg的日劑量，其被分割成優選1-3個單位劑量。在神經變性障礙領域中關于吩噻嗪的其它公開內容包括W0 02/075318和TO 2005/030676。在本領域中已知，DAPTZ化合物可呈有電荷形式(氧化型)和無電荷形式(還原 或“白色(leuko)”形式)。還已知它們的細胞吸收不同。此外，已知上述化合物在某些劑 量下理論上會有不良的血液學作用和其它副作用。W002/055720(The University Court of the University of Aberdeen) i寸ife了 還原形式的二氨基吩噻嗪化合物在具體用于治療各種蛋白質聚集性疾病中的用途，盡管其 所披露的內容主要涉及的是t蛋白病。W0 02/055720討論了基于DiSanto和Wagner的 J...
【技術保護點】
一種治療或預防患者的認知障礙或ＣＮＳ障礙的方法，其中所述障礙是對３，７－二氨基吩噻嗪（ＤＡＰＴＺ）類化合物治療敏感的障礙，該方法包括對所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述ＤＡＰＴＺ類化合物作為活性成分的劑量單位，其中所述劑量單位在標準美國／歐洲藥典溶出條件下于３０分鐘內釋出至少５０％的所述活性成分。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2007-10-3 60/960,544一種治療或預防患者的認知障礙或CNS障礙的方法，其中所述障礙是對3，7-二氨基吩噻嗪(DAPTZ)類化合物治療敏感的障礙，該方法包括對所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ類化合物作為活性成分的劑量單位，其中所述劑量單位在標準美國/歐洲藥典溶出條件下于30分鐘內釋出至少50％的所述活性成分。2.權利要求1的方法，其中所述劑量單位可提高所述DAPTZ類化合物相對于其血液學 作用的認知效益或CNS效益。3.權利要求1或2的方法，其中所述劑量單位可提高在胃中的吸收，從而使在小腸和腸 道后段的堿性條件下易于發生的DAPTZ 二聚體形成最小化。4.權利要求1 3中任一項的方法，其中所述劑量單位包含小于120、100或70mg，任 選地40-70mg的DAPTZ類化合物，并且給藥3次/天或4次/天。5.一種治療或預防患者的認知障礙或CNS障礙的方法，其中所述障礙是對3，7_二氨基 吩噻嗪(DAPTZ)類化合物治療敏感的障礙，該方法包括對所述患者口服施用包含呈氧化形式的所述DAPTZ類化合物作為活性成 分的劑量單位，其中所述劑量單位是胃滯留的。6.權利要求5的方法，其中所述胃滯留的劑量單位停留在胃中至少30分鐘，任選地至 少1、2、3、4、5、6、8、12小時或更長。7.權利要求5或6的方法，其中所述胃滯留的劑量單位包含至少50、60、70、80、90或 IOOmg的DAPTZ類化合物。8.權利要求5 7中任一項的方法，其中所述胃滯留的劑量單位包含⑴具有生物粘 附性和漂浮于胃內容物上的傾向的顆粒；或者(ii)膨脹系統，在⑴或(ii)的情況下以便 在攝入后達到大于15mm的尺寸。9.一種治療或預防患者的認知障礙或CNS障礙的方法，其中所述障礙是對3，7_二氨基 吩噻嗪(DAPTZ)類化合物治療敏感的障礙，該方法包括對所述患者口服施用包含呈穩定結晶還原形式的所述DAPTZ類化合物作 為活性成分的劑量單位。10.權利要求9的方法，其中所述劑量單位是100 IOOOmg還原型DAPTZ類化合物的 延遲釋放制劑。11.權利要求9或10的方法，其中所述延遲釋放制劑在1小時、2小時、3小時、4小時、 5小時、6小時、7小時或8小時內釋放小于< 50%。12.權利要求9 11中任一項的方法，其中所述延遲釋放制劑包含不超過5重量％的 氧化型DAPTZ類化合物。13.權利要求1 12中任一項的方法，其中所述認知障礙或CNS障礙是τ蛋白病。14.權利要求13的方法，其中所述τ蛋白病的治療是這樣的所述DAPTZ類化合物導 致與所述疾病狀態相關的τ蛋白聚集的抑制，并且導致患者或受試者的腦中的τ蛋白聚 集體的溶解。15.權利要求14的方法，其中所述認知障礙或CNS障礙選自阿爾茨海默病、匹克病、進行性核上性麻痹(PSP)、額顳癡呆、連鎖于17號染色體的帕金森綜合征、去抑制-癡呆_帕 金森綜合征_肌萎縮復征、蒼白球_腦橋_黑質變性、關島型癡呆-ALS綜合征、蒼白球_黑 質-Iewy小體變性和皮質-基底變性。16.權利要求1 14中任一項的方法，其中所述認知障礙或CNS障礙是輕度認知缺損。17.權利要求1 12中任一項的方法，其中所述認知障礙或CNS障礙是突觸核蛋白病， 其任選為帕金森病、Iewy小體癡呆、多系統萎縮癥、藥物誘發的帕金森綜合征或純自主神經 功能衰竭(PAF)。18.權利要求1 17中任一項的方法，其中所述患者是被認為具有高于平均水平的血 液學障礙風險的患者，其中所述DAPTZ類化合物本可加重所述血液學障礙的效應。19.權利要求18的方法，其中所述患者是已知或被認為患有下述疾病的患者血紅蛋 白病，其任選為鐮刀形紅細胞病、地中海貧血、高鐵血紅蛋白癥；貧血，其任選為溶血性貧 血；血液學惡性腫瘤，其任選為淋巴瘤、骨髓瘤、漿細胞瘤或白血病；凝血病，其任選為血友 病。20.權利要求1 19中任一項的方法，其中所述劑量單位以含有所述DAPTZ類化合物 和藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物的方式提供。21.權利要求1 20中任一項的方法，其中所述藥物組合物用于聯合治療，并且除包括 所述DAPTZ類化合物之外還包括選自下列的其它活性成分膽堿酯酶抑制劑；NMDA受體拮 抗劑；毒蕈堿受體激動劑；或者淀粉樣前體蛋白向淀粉樣蛋白的轉化的抑制劑。22.權利要求1 21中任一項的方法，其中所述DAPTZ類化合物選自具有下述結構式 的化合物或其藥用的鹽、混合鹽、溶劑化物和水合物 其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨立地選自 -H；-F ；-Cl ；-Br ；-I ； -OH ；-OR ； -SH ；-SR ； -NO2;-C( = 0)R；-C( = 0) OH ；-C( = 0) OR ；-C( = 0)NH2 ；-C( = 0)NHR ；-C( = 0) NR2 ；_C( = 0) NRniRn2 ； -NH2 ；-NHR ；-NR2 ；-NRniRn2 ；-NHC ( = 0) H ；-NRC ( = 0) H ；-NHC ( = 0) R ；-NRC ( = 0) R ； -R；其中每個R獨立選自未經取代的脂肪族(V6烷基；經取代的脂肪族(V6烷基； 未經取代的脂肪族c2_6烯基；經取代的脂肪族c2_6烯基； 未經取代的c3_6環烷基；經取代的c3_6環烷基； 未經取代的C6,碳芳基；經取代的C6,碳芳基； 未經取代的C5,雜芳基；經取代的C5,雜芳基； 未經取代的C6,碳芳基-Ch烷基；經取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基； 其中在每個-NRniRn2基團中獨立地，Rn1和Rn2與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7 個環原子的環；并且其中如果存在-NR3naR3nb基團，則在每個-NR3naR3nb基團中rSNA和各自獨立地選自-H；未經取代的脂肪族(V6烷基；經取代的脂肪族(V6烷基；未經取代的脂肪族c2_6烯基；經取代的脂肪族c2_6烯基；未經取代的c3_6環烷基；經取代的c3_6環烷基；未經取代的C6,碳芳基；經取代的C6,碳芳基；未經取代的C5,雜芳基；經取代的C5,雜芳基；未經取代的C6,碳芳基-Ch烷基；經取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；或R3na和R3nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個環原子的環；并且其中如果存在=NRi基團，則在每個=NRi基團中，Ri獨立選自-H 未經取代的脂肪族(V6烷基；經取代的脂肪族(V6烷基；未經取代的脂肪族c2_6烯基；經取代的脂肪族c2_6烯基；未經取代的c3_6環烷基；經取代的c3_6環烷基；未經取代的C6,碳芳基；經取代的C6,碳芳基；未經取代的C5,雜芳基；經取代的C5,雜芳基；未經取代的C6,碳芳基-Ch烷基；經取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；并且其中如果存在-NR7naR7nb基團，則在每個-NR7naR7nb基團中R 和R 各自獨立地選自-H；未經取代的脂肪族(V6烷基；經取代的脂肪族(V6烷基；未經取代的脂肪族c2_6烯基；經取代的脂肪族c2_6烯基；未經取代的c3_6環烷基；經取代的c3_6環烷基；未經取代的C6,碳芳基；經取代的C6,碳芳基；未經取代的C5,雜芳基；經取代的C5,雜芳基；未經取代的C6,碳芳基-Ch烷基；經取代的C6_1(l碳芳基-CH烷基；或R7na和R7nb與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個環原子的環；并且其中如...
【專利技術屬性】
技術研發人員：克勞德M維奇克，戴蒙J維奇克，約翰MD斯托里，查爾斯R哈林頓，
申請(專利權)人：維斯塔實驗室有限公司，
類型：發明
國別省市：SG[新加坡]
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