用于治療COVID-19的甲基硫堇鎓化合物制造技術

本發明專利技術提供了使用甲基硫堇鎓化合物治療受試者的COVID

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于治療COVID
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19的甲基硫堇鎓化合物


[0001]本專利技術總體上涉及用于治療COVID
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19的方法和材料。

技術介紹

[0002]2019年新型SARS冠狀病毒2型(SARS
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CoV
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2)的出現引發了持續的嚴重肺炎樣疾病的全球大流行，此疾病被命名為冠狀病毒病2019(COVID
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19)。COVID
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19在全球范圍內構成了重大的醫療和經濟威脅。
[0003]對已知藥物的重新定位可以顯著加快COVID
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19療法的開發和部署，因此分析可以抑制病毒復制的已知藥物受到關注。例如Riva等人("A Large
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scale Drug Repositioning Survey for SARS
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CoV
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2Antivirals."bioRxiv(2020))概述了大約12,000種臨床階段或FDA批準的小分子，并報告了在測試條件下抑制病毒復制的30種已知藥物的鑒定，其中六種被表征為細胞劑量
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活性關系，并示出他們認為可能與患者的治療劑量相匹配的有效濃度。這些藥物包括PIKfyve激酶抑制劑阿匹莫德，半胱氨酸蛋白酶抑制劑MDL
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28170、Z LVG CHN2、VBY
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825、和ONO 5334，以及CCR1拮抗劑MLN
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3897。
[0004]然而，這種類型的篩選只關注了SARS
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CoV
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2的單一屬性(此處：Vero E6細胞中的病毒復制)，而在篩選中使用的化合物的濃度(此處：5μM)可能不是檢測所有有希望的候選對象的最佳選擇，或可能不會預測適當的體內治療劑量。
[0005]此外，據報道，COVID
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19對如老年人等弱勢患者特別有害。許多潛在的療法可能不適合在上述患者組中使用。
[0006]由此可見，提供可在老年人群中安全使用的化合物或化合物組合可以靶向COVID
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19病因學的多種屬性，并且，提供適用于上述化合物的劑量信息能為本領域提供有用的貢獻。

技術實現思路

[0007]本專利技術提供了某些氫甲基硫堇鹽(以下稱為“LMTX”)作為治療COVID
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19的單一療法或組合療法(與氯喹/羥氯喹)的用途。根據本文的公開內容，可以預期的是，這種治療可以提供許多有益的或協同的治療效果。
[0008]如下文所解釋，初步的未經證實的研究表明MTC(甲基硫堇鎓氯化物，亞甲基藍)可能有能力降低報告符合COVID
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19的癥狀(Henry等，2020年)的弱勢患者的發病率。
[0009][0010]LMTX系統地遞送相同的MT(甲基硫堇)部分，但比MTC更適合口服和靜脈內使用，因
為它改進了吸收、紅細胞滲透和深層室分布(Baddeley等，2015)。LMTX可以在遠低于MTC的劑量下使用，因此耐受性更好。
[0011]獨立于MTC，抗瘧疾化合物氯喹和相關羥氯喹目前正在全球范圍內被研究，以評估它們作為針對SARS
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CoV
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2的抗病毒藥物的有效性。
[0012]然而，氯喹的治療比率很窄，以至于當血漿濃度接近氯喹藥理活性所需的微摩爾范圍時，會產生顯著的電生理效應。據報道，巴西一項對COVID
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19病例進行的兩劑量二磷酸氯喹試驗(https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424)因心臟死亡而中止。
[0013]LMTX具有更加良好的安全性。諸位專利技術人已經證實，LMTX未展現出心臟毒性。
[0014]本說明書公開了LMTX不僅可為受試者提供減少病毒載量的好處，而且還能復合可以在COVID
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19中直接或間接提供支持活性的血紅素，另外還可以減輕由肺部的炎癥、高氧和機械損傷造成的對肺內皮的損害。再加上LMTX不具有限制了氯喹治療劑量和持續時間的心臟毒性，無論是單獨使用還是與該藥劑組合使用，LMTX都可以提供更安全的治療方法。
[0015]先前描述LMTX鹽一般用于治療病毒性疾病(參見WO2007/110627和WO2012/107706)，但未用于治療COVID
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19或其他冠狀病毒。
[0016]因此，在一方面，公開了一種對受試者的COVID
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19進行治療性治療的方法，
[0017]所述方法包括向所述受試者施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，
[0018]其中所述含有MT的化合物是具有下式的LMTX化合物：
[0019][0020]其中H
n
A和H
n
B(如果存在)中的每一個均是質子酸，所述質子酸可以是相同或不同的，并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)
×
n＝2，
[0021]或其水合物或溶劑化物。
[0022]優選地，所述施用每日向所述受試者提供10與30mg MT之間的總日口服劑量，任選地分成2個或更多個劑量，或所述施用每日向所述受試者提供10與25mg MT之間的總日靜脈內(IV)劑量。
[0023]在一個實施方案中，所述受試者是已被診斷為患有COVID
?
19的人。所述方法可以包括進行所述診斷。
[0024]在一方面，公開了一種對受試者的COVID
?
19進行預防治療的方法，
[0025]所述方法包括向所述受試者施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，
[0026]其中所述含有MT的化合物是如上文定義的LMTX化合物，或其水合物或溶劑化物。
[0027]優選地，所述施用每日向所述受試者提供10與30mg MT之間的總日口服劑量，任選地分成2個或更多個劑量，或所述施用每日向所述受試者提供10與25mg MT之間的總日靜脈內(IV)劑量，
[0028]在一個實施方案中，所述受試者是已被評估為疑似或可能患有COVID
?
19的人，例如，與一個或多個COVID
?
19病例密切接觸的受試者；至少65歲的受試者；居住在療養院、護理院或長期護理機構中的受試者；具有相關潛在醫療病癥的受試者。
[0029]如本文所解釋，適合于本專利技術的組合目的的MT的適當口服劑量為大約10
?
30mg/MT天。
[0030]所述總日劑量可以是12與27mg之間。
[0031]所述總日劑量可以是14與20mg之間。
[0032]所述總日劑量可以是15與18mg之間。
[0033]所述總日劑量可以是約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種對受試者的COVID
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19進行治療性治療的方法，所述方法包括向所述受試者施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，其中所述施用每日向所述受試者提供10與30mg MT之間的總日口服劑量，任選地分成2個或更多個劑量，或其中所述施用每日向所述受試者提供10與25mg MT之間的總日靜脈內(IV)劑量，其中所述含有MT的化合物是具有下式的LMTX化合物：其中H
n
A和H
n
B(如果存在)中的每一個均是質子酸，所述質子酸可以是相同或不同的，并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)
×
n＝2，或其水合物或溶劑化物。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述受試者是已被診斷為患有COVID
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19的人，或者其中所述方法包括進行所述診斷。3.一種對受試者的COVID
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19進行預防性治療的方法，所述方法包括向所述受試者施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，其中所述施用每日向所述受試者提供10與30mg MT之間的總日口服劑量，任選地分成2個或更多個劑量，或其中所述施用每日向所述受試者提供10與25mg MT之間的總日靜脈內(IV)劑量，其中所述含有MT的化合物是具有下式的LMTX化合物：其中H
n
A和H
n
B(如果存在)中的每一個均是質子酸，所述質子酸可以是相同或不同的，并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)
×
n＝2，或其水合物或溶劑化物。4.根據權利要求3所述的方法，其中所述受試者是被評估為疑似或可能患有COVID
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19的人。5.根據權利要求4所述的方法，其中所述受試者選自：與一個或多個COVID
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19病例密切接觸的受試者；至少65歲的受試者；居住在療養院、護理院或長期護理機構中的受試者；具有相關潛在醫學病癥的受試者。6.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述總日劑量在10與25mg MT(IV)或12與27mg MT(口服)之間。7.根據權利要求6所述的方法，其中所述總日劑量在14與20mg MT之間。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述總日劑量在15與18mg MT之間。9.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述總日劑量是約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30mg MT。10.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述總日劑量為約16mg MT。11.根據權利要求1至10中任一項所述的方法，其中所述含有MT的化合物的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：C，
申請(專利權)人：維斯塔實驗室有限公司，
類型：發明
國別省市：