用于治療低氧血癥的甲基硫堇鎓化合物制造技術

本發明專利技術提供了通過口服施用甲基硫堇鎓化合物來減輕受試者的低氧血癥的方法。合物來減輕受試者的低氧血癥的方法。合物來減輕受試者的低氧血癥的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于治療低氧血癥的甲基硫堇鎓化合物


[0001]本專利技術總體上涉及用于減輕受試者的低氧血癥或治療受試者的低氧的方法和材料。

技術介紹

[0002]包括血液在內的心臟呼吸系統的主要功能之一是確保所有組織在任何時候都充分地氧合，即細胞直接環境中的pO2超過正常線粒體耗氧和ATP產生所需的臨界pO2(參見第7章，Pittman RN.Regulation of Tissue Oxygenation.San Rafael(CA):Morgan&Claypool Life Sciences；2011)。
[0003]這是心血管系統、呼吸系統和血液中各種調節機制的作用，以確保組織的適當氧合。由于許多不同的原因，氧氣運輸的關鍵變量偏離正常值，可導致乏氧性組織環境并導致組織損害或發病。
[0004]因此可以看出，提供可以安全用于增強血液的攜氧能力(飽和度)的化合物為本領域提供有用的貢獻。

技術實現思路

[0005]本專利技術提供了某些氫甲基硫堇鹽(以下稱為“LMTX”)作為減輕受試者的低氧血癥的治療劑的用途。這可以進而用于減輕低氧和治療低氧的病理或其他因素。
[0006]MTC(甲基硫堇鎓氯化物，亞甲基藍)是一種FDA和EMA批準的藥物，有很長的臨床使用歷史。
[0007]LMTX系統地遞送相同的MT(甲基硫堇)部分，但比MTC更適合口服和靜脈內使用，因為它改進了吸收、紅細胞滲透和深層室分布(Baddeley等，2015)。LMTX可以在遠低于MTC的劑量下使用，因此耐受性更好。
[0008]最近有報道(Alamdari,Daryoush Hamidi等人“Application of methylene blue
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vitamin C
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N
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acetyl cysteine for treatment of critically ill COVID
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19patients,report of a phase
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Iclinical trial.”European Journal of Pharmacology 885(2020):173494)稱，亞甲基藍
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維生素C
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乙酰半胱氨酸(MCN)對COVID
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19危重癥患者提供了益處，這種藥劑和劑量的一種假定機制是通過減少高鐵血紅蛋白(metHb)(參見其中的結論)。
[0009]基于對照臨床試驗的體內證據，諸位專利技術人證明LMTX鹽即使在相對低的劑量下也可以提高氧飽和度，并且與任何已知的對metHb的影響無關。
[0010]在不希望受理論束縛的情況下，諸位專利技術人提出，所述LMT部分與血紅蛋白的結合克服了氧結合的初始能障，從而促進了血紅蛋白所有四個血紅素基團的后續結合和氧合。
[0011]WO 2007/110627公開了某些3,7
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二氨基
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10H
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吩噻嗪鎓鹽，其有效地作為用于治療疾病(包括阿爾茨海默病和諸如額顳葉癡呆(FTD)的其他疾病，以及一般的病毒性疾病)的藥物或前藥。當考慮MTC時，這些化合物也呈“還原”或“無色”形式。這些無色甲基硫堇鎓
化合物在其中稱為“LMTX”鹽。
[0012]WO 2012/107706描述了特性優于以上列出的LMTX鹽的其他LMTX鹽，包括無色甲基硫堇鎓雙(氫甲磺酸鹽)(LMTM)(WHO INN名稱：氫甲基硫堇)：
[0013][0014]LMTX以前沒有被公開用于治療低氧血癥。
[0015]因此，在一方面，公開了一種治療(或減輕)受試者的低氧血癥的方法，
[0016]所述方法包括向所述受試者口服施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，
[0017]其中所述施用每日向所述受試者提供0.5mg至250mg MT的總日口服劑量，任選地分成2個或更多個劑量，
[0018]其中所述含有MT的化合物是具有下式的LMTX化合物：
[0019][0020]其中H
n
A和H
n
B(如果存在)中的每一個均是質子酸，所述質子酸可以是相同或不同的，
[0021]并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)
×
n＝2，
[0022]或其水合物或溶劑化物。
[0023]在一些實施方案中，所述施用每日向所述受試者提供多于0.5、5、10、15、20、25、30、35、40、50或60mg且少于或等于100、150、200或250mg MT的總日口服劑量，任選地分成2個或更多個劑量。
[0024]在一個實施方案中，所述施用每日向所述受試者提供多于35、40、50或60mg且少于或等于100、150、200或250mg MT的總日口服劑量，任選地分成2個或更多個劑量。
[0025]所述總日口服劑量可以是大于或等于30.5、30.6、31、35、37.5、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、180、200、210、220、230、240、或250mg。
[0026]所述總日口服劑量可以是60、75或120mg。
[0027]在一些實施方案中，為了在減輕低氧血癥時使引起Met
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Hb的任何風險最小化，可以優選使用相對低的劑量。如下文實施例中所解釋，即使低至4mg MT(以LMTX提供)的劑量也顯示出臨床益處。
[0028]因此所述總劑量可以是約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4mg中的任一個至約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg中的任一個。
[0029]示例性劑量是1至20mg。
[0030]示例性總日劑量是約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg。
[0031]進一步的示例性劑量是2至15mg。
[0032]總劑量可以是約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4mg中的任一個至約5、6、7、8、9或10mg中的任一個。
[0033]進一步的示例性劑量是3至10mg。
[0034]進一步優選的劑量是3.5至7mg。
[0035]進一步優選的劑量是4至6mg。
[0036]可以將所述化合物的總日劑量以每天兩次或每天三次的分次劑量施用。
[0037]如下所解釋，當將MT分次劑量以更大數量的劑量/天來施用時，與每日單次給藥或更少數量的劑量/天相比，可能希望在所列舉的范圍內使用更小的總量。
[0038]用于治療的受試者可以按某些標準來表征或選本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.一種減輕受試者的低氧血癥的方法，所述方法包括向所述受試者口服施用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物，其中所述施用每日向所述受試者提供0.5mg至250mg MT的總日口服劑量，任選地分成2個或更多個劑量，其中所述含有MT的化合物是具有下式的LMTX化合物：其中H
n
A和H
n
B(如果存在)中的每一個均是質子酸，所述質子酸可以是相同或不同的，并且其中p＝1或2；q＝0或1；n＝1或2；(p+q)
×
n＝2，或其水合物或溶劑化物。2.根據權利要求1所述的方法，其中所述總日劑量是：(i)每日給予受試者大于35、40、50或60mg并且小于或等于250mg的MT；和/或(ii)大于或等于約30.5、30.6、31、35、37.5、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、180、200、210、220、230、240或250mg MT。3.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述總日劑量為約60、75或120mg MT。4.根據權利要求1所述的方法，其中所述總日劑量為約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4mg中任一個至約5、6、7、8、9、10mg中的任一個。5.根據權利要求4所述的方法，其中所述總日劑量為3至10mg。6.根據權利要求4所述的方法，其中所述總日劑量為3.5至7mg。7.根據權利要求4所述的方法，其中所述總日劑量為約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9或10mg。8.根據權利要求4所述的方法，其中所述總日劑量為4、5、6、7或8mg。9.根據權利要求1至8中任一項所述的方法，其中將所述化合物的總日劑量以每天兩次或每天三次的分次劑量施用。10.根據權利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述受試者在室內空氣下的血氧飽和度水平(SpO2)低于95％，任選地低于或等于94％、93％、92％、91％或90％。11.根據權利要求10所述的方法，所述方法包括根據受試者的SpO2值選擇所述受試者的步驟。12.根據權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述受試者選自：收縮壓小于80mmHg的低血壓受試者；呼吸停止或心臟停搏的受試者；處于窘迫中的新生兒患者；疑似鐮狀細胞危象的受試者；一氧化碳中毒的受試者。13.根據權利要求1至12中任一項所述的方法，所述方法任選地在4小時內增強血液的攜氧能力，從而增加血液中的氧飽和度。14.根據權利要求1至13中任一項所述的方法，所述方法用于治療導致低氧血癥或由低氧血癥引起的疾病或病理。
15.根據權利要求1至14中任一項所述的方法，所述方法用于治療引起低氧或缺氧或由低氧或缺氧引起的疾病...

【專利技術屬性】
技術研發人員：C，
申請(專利權)人：維斯塔實驗室有限公司，
類型：發明
國別省市：