適于局部麻醉劑的無水藥物組合物制造技術

本發明專利技術涉及包括一種或多種以堿性形式存在的局部麻醉劑且適用于外用給藥的無水藥物組合物。所述組合物進一步包括脂質載體，所述脂質載體含有選擇的長鏈甘油三酯（LCT）和至少10wt%的中鏈甘油單酯（MCM），使得所述組合物在體溫下，在給藥部位處為至少半固體形態。本發明專利技術進一步涉及所述組合物的制造方法和滅菌方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及包括局部麻醉劑和脂質載體且用于外用給藥的無水藥物組合物。所述藥物組合物能夠被用于減少與許多臨床癥狀和臨床手術有關的疼痛。
技術介紹
局部麻醉劑通常被用于抑制傷害性疼痛，并且通常通過局部注射給藥。用于局部注射的藥物組合物通常包括濃度為1%_2%的局部麻醉劑。在制備用于外用給藥的藥物組合物時，優選使局部麻醉劑以較高的濃度(例如以5%的濃度或更高)存在。酰胺類局部麻醉劑，ATC代碼為N01BB，是pKa約為8的弱堿。因此，在中性pH下的水性溶液中，這些局部麻醉劑主要以其酸性形式存在。然而，所述酸性形式帶有電荷，因·此較不適合穿過生物膜。因此在用于外用給藥的藥物組合物中，局部麻醉劑優選以其堿性形式存在，所述堿性形式可很容易地穿過生物膜。然而，這會導致所述堿性形式的局部麻醉劑在水性溶液中出現溶解度和穩定性變差的問題。例如，在EP 0833612中提到了這一問題，其公開了一種包括由利多卡因堿和丙胺卡因堿形成的低共熔混合物的藥物組合物。所述混合物在室溫下呈油狀，因此可被配制成乳劑。然而，該低共熔混合物僅可通過很少的幾種具有合適熔點的局部麻醉劑(例如利多卡因堿和丙胺卡因堿)獲得。EP 1629852描述了一個系統，其中局部麻醉劑存在于處在酸性pH下的溶液中，僅在使用前不久與具有高PH的緩沖溶液混合，獲得pH在5. 5和7之間的局部麻醉劑溶液。在該PH范圍內，僅有一小部分的局部麻醉劑以堿性形式(容易穿透膜的形式)存在。EP 0636020描述了一種脂質載體系統，該系統含有兩親性極性脂質(例如磷脂或半乳糖脂)和非極性脂質(例如甘油單酯、甘油二脂或甘油三酯)的混合物，所述混合物可以自發地形成脂質粒子，所述脂質粒子被稱為生物體。該系統被用于配制利多卡因。EP 0889771描述了包括甘油三酯油和醇類增溶劑的利多卡因的無水組合物。為了能夠提供用于在皮膚上外用的流體油質組合物，推薦使用基于中長脂肪酸的甘油三酯(Miglyol 812)的載體油。W003/07785公開了包括以堿性形式存在的局部麻醉劑的組合物，該組合物具有所提及的改善的效力，并且副作用得以降低。這些組合物包括油脂性基質載體，并且除了包括溶解增強劑之外，還可能包括膠凝劑、滲透增強劑以及其他添加劑。雖然，將所討論的組合物用作以堿性形式存在的局部麻醉劑且有效地外用在體表的給藥系統可能是有用的，，但上述文獻并沒有提及如何獲得這樣一種制劑，既具有合適的黏附性，能安全地發揮恰當的麻醉作用，同時還可以通過傳統的侵入性工具方便地給藥，以適于將所述制劑對人體內部部位進行給藥。本專利技術的目的是提供這樣一種比較穩定的無水藥物組合物，該組合物包括一種或多種局部麻醉劑，所述局部麻醉劑的濃度足夠高，以不僅在外用給藥后能夠提供鎮痛的作用，在體內部位(例如體腔)處給藥后也能夠提供鎮痛的作用。
技術實現思路
本專利技術涉及一種無水麻醉劑藥物組合物，所述組合物包括一種或多種以麻醉有效量存在的局部麻醉劑，以及含長鏈甘油三酯(LCT)和甘油單酯的脂質載體。所述甘油單酯優選包括中鏈脂肪酸，更優選的是，所述甘油單酯包括以C8脂肪酸和Cltl脂肪酸為主的脂肪酸混合物。所述甘油單酯和所采用的長鏈甘油三酯之間的相對量使得所述組合物具有能夠在室溫下通過不同的涂藥器(包括標準插管)射出；能夠在給藥部位、特別是在體內的體溫下的給藥部位處具有足夠的黏附性，以使所述組合物按照受控的方式發揮其預設的恰當的麻醉作用；以及所述組合物能夠在約50°C -55°C的足夠低的溫度下通過無菌過濾進行消毒的綜合能力。換言之，所述組合物在體溫下具有半固體形態，并且在50-55°C下具有液體形態。所述組合物可進一步包括增溶劑、穩定劑、防腐劑和其他的常規添加劑。在下面的部分中，將進一步描述和舉例說明本專利技術的組合物及其優點。在描述本專利技術之前，應當理解的是，本說明書中使用的術語僅出于描述具體的實施方案的目的，并非意味著限制性的，因為本專利技術的范圍僅由所附的權利要求及其等效方案所限制。 應當指出的是，除非在上下文中清楚地另行聲明，否則在本說明書和所附的權利要求中使用的單數形式“一(a)”、“一(an)”及“所述”包括了復數形式的指代物。同樣地，術語“大約”被用于表示給定值的±2%的偏差，在適當的時候，優選為數值的±5%、最優選為±10%的偏差。在第一總體方面中，本專利技術涉及一種無水麻醉劑藥物組合物，所述組合物包括一種或多種以麻醉有效量存在的局部麻醉劑，以及含長鏈甘油三酯(LCT)和至少10wt% (重量t匕)的中鏈甘油單酯(MCM)的脂質載體。精心選擇所述脂質載體，以使得所述組合物的固體脂肪含量(SFC)在室溫下為40%-60%，在體溫下為10%-40%，以及在超過50°C的溫度下基本上為0%?！盁o水組合物”指的是基本上不含水的組合物。所述組合物可包括從所述脂質載體流出的少量水，以水合物形式加入的增溶劑或任何麻醉劑，或者被添加至所述組合物中的其他組分。在制備所述組合物時，不另外加入水。因此，按照本專利技術的無水組合物典型地包括小于lwt%的水，并且更典型地，包括小于O. lwt%的水。所述脂質載體可進一步包括來自制備過程中的殘余的有機溶劑，例如乙醇。在本申請的上下文中，所述“長鏈甘油三酯”或“ LCT ”指的是天然的、半合成的或合成的甘油三酯脂肪。所述天然的脂肪，例如源自多種可采用常規方法進行加工的原料，如棕櫚油、豆油、橄欖油、椰子油等等。特別地，本專利技術所使用的LCT保留了該天然油類的脂肪酸模式，并且所述LCT可以同時包括長鏈脂肪酸和中鏈脂肪酸以及大量的甘油二酯和甘油單酯。本專利技術的組合物所使用的或對本專利技術的組合物有用的典型品牌(也可用在化妝品制備中)例如為 Lipex Shea、Lipex Sheasoft、LipexCocoasoft 或 Akosoft 36。也有些長鏈甘油三酯并不適合使用，例如AcbpsSolidus，因為其在37°C下的SFC太低。所述脂質載體中的LCT含量提供了合適的固體脂肪含量水平，從而為在體溫下的給藥部位處提供足夠的黏附性。通常認為，這種性質取決于所述脂肪酸的鏈長和飽和度等的這類參數。在本專利技術給出成功示例的情況下，本領域技術人員將能夠生產出許多種藥物級的可替代的LCT，所述LCT適于使得本專利技術在其較寬的范圍中得以實現。同樣，在本專利技術的上下文中，“中鏈甘油單酯”或“MCM”被用作所述組合物的柔性修飾劑，例如，調節所述組合物從用于對體內部位處給藥的合適的插管和類似裝置中射出的能力。MCM可包括一定量的甘油二脂和甘油三酯，但其甘油單酯的含量超過40%-50%。對本專利技術有用的MCM主要包括基本上為直鏈的且鏈長為8-10個碳原子的飽和脂肪酸并優選由其組成。合適的MCM包括大約50%-大約90%的C8脂肪酸和大約10%-大約50%的Cltl脂肪酸。在一個實施例中，MCM包括大約80%C8脂肪酸和20%C1(I脂肪酸。MCM的合適的品牌為Akoline MCM 或 CapmuIMCM。在一定的溫度下通過脈沖NMR測定的固體百分率-固體脂肪含量(SFC)為固相中氫核的響應與樣品中所有氫核的響應的比值。美國油脂化學家協會(AOCS)描述了標準方法。 較為優選的是，所述脂質載體使得所述藥物組合物能夠通過內徑細至15規格(Gauge)本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·松德貝里，A·布羅丁，A·卡爾松，
申請(專利權)人：帕瑪內斯特公司，
類型：
國別省市：