本發(fā)明專利技術(shù)提供了制備式(X)的立體異構(gòu)化合物：其中各變量如本文所定義，和用于安全有效地治療各種胃腸疾病（包括但不限于胃輕癱、胃食管反流和相關(guān)病癥）的組合物的方法和/或過程。本發(fā)明專利技術(shù)的化合物也可用于治療涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種病癥。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
用于治療胃腸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的立體異構(gòu)化合物的合成方法及中間體本案是申請?zhí)枮?00680031781.4，申請日為2006_8_31，題目為“用于治療胃腸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的立體異構(gòu)化合物的合成方法及中間體”的申請的分案。本申請書要求于2005年8月31日申請的美國臨時申請第60/713，149號以及于2006年5月19日申請的美國臨時申請第60/747，762號的優(yōu)先權(quán)。
技術(shù)介紹
西沙必利是稱為苯甲酰胺衍生物的一類化合物之一，其母體化合物為甲氧氯普胺。美國專利第4，962，115號和第5，057，525號(合稱為“Van Daele",并整體引入本文作 為參考)公開了西沙必利的N-(3_羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺。Van Daele公開了這些化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和其立體異構(gòu)體形式能刺激胃腸系統(tǒng)的運動性。作為一類化合物，這些苯甲酰胺衍生物具有幾種顯著的藥理學(xué)作用。苯甲酰胺衍生物的顯著藥理學(xué)活性歸因于其對受神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺調(diào)節(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)的效應(yīng)。多年來普遍認為，5-羥色胺的作用和苯甲酰胺衍生物的藥理學(xué)作用廣泛地與許多病癥有關(guān)。因此，研究主要集中在對5-羥色胺的生成和存儲位點以及人體內(nèi)5-羥色胺受體進行定位以確定這些位點和各種疾病狀態(tài)或病癥之間的聯(lián)系。在這方面，業(yè)已發(fā)現(xiàn)5-羥色胺生成和存儲的主要位點是胃腸粘膜的腸嗜鉻細胞。并且發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺通過刺激小腸平滑肌，加速腸道轉(zhuǎn)運和減少例如如腹瀉過程中的吸收時間表現(xiàn)出對腸道運動性的強烈刺激作用。這種刺激作用也與惡心和嘔吐有關(guān)。由于對胃腸道5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，許多苯甲酰胺衍生物都是有效的止吐劑，通常用于在癌癥化療或放療中控制嘔吐，尤其是在使用強致吐化合物例如順鉬時。這種作用幾乎無疑源自這些化合物在特定作用位點處阻斷5-羥色胺(5HT)作用的能力，這些特定作用位點稱為5-HT3受體，一般在科學(xué)文獻中稱為5-羥色胺M-受體。化療和放療通過胃腸道中受損腸嗜鉻細胞釋放的5-羥色胺可誘發(fā)惡心和嘔吐。神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的釋放刺激了傳入迷走神經(jīng)纖維(于是引起嘔吐反射)和位于腦最后區(qū)化學(xué)受體催吐區(qū)的5-羥色胺受體。至于苯甲酰胺衍生物此種作用的解剖學(xué)位點和此種作用是否為中樞性(CNS)、外周性或者它們的組合，仍不清楚(Barnes等人，J. Pharm.Pharmacol. 40:586-588，1988)。與其它苯甲酰胺衍生物類似，根據(jù)西沙必利調(diào)節(jié)5-羥色胺在5HT3受體處活性的能力，它似應(yīng)為有效的止吐劑。苯甲酰胺衍生物第二個顯著作用是增加從食管至近端小腸的胃腸平滑肌活性，從而加速食管和小腸的轉(zhuǎn)運以及促進胃排空和增加食管下端括約肌張力(Decktor等人，Eur. J. Pharmacol. 147:313-316, 1988)。盡管苯甲酰胺衍生物本身不是膽堿能受體激動劑，前述的平滑肌效應(yīng)可被毒蕈堿受體阻斷劑例如阿托品或影響鈉通道的河豚毒素型神經(jīng)元傳遞抑制劑所阻斷。有報道對于5-羥色胺對小腸的收縮效應(yīng)也有類似的阻斷活性。目前認為苯甲酰胺衍生物主要的平滑肌效應(yīng)源自于激動劑對位于腸壁肌間神經(jīng)叢的中間神經(jīng)元上的一類新受體作用的結(jié)果，這類新受體被稱為5HT4受體。這類受體的激活隨后促進位于平滑肌纖維附近的副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，正是乙酰膽堿與其位于平滑肌細胞膜上受體的結(jié)合，成為肌肉收縮的實際觸發(fā)因素。對 各種5HT受體包括5HT4受體的討論可見于例如美國專利第6，331，401號和第6，632，827號，它們整體引入本文作為參考。西沙必利已被主要用于治療胃食管反流病(GRED)。該病特征在于胃容物向上反流至食管中。胃食管反流病發(fā)病機制中最重要因素之一是食管下段括約肌松弛從而導(dǎo)致壓力屏障的下降。食管下段括約肌松弛可因低基礎(chǔ)壓、括約肌舒張或胃內(nèi)壓非代償性升高而引起。該病發(fā)病機制的其它因素為胃排空延遲，蠕動不良引起的食管清除能力不足和可損害食管粘膜的反流物質(zhì)的腐蝕性。西沙必利被認為可通過增加食管下段括約肌壓力和增強蠕動收縮以增強抗反流屏障和改善食管清除能力。由于西沙必利具有促動力劑活性，其應(yīng)也能用于治療消化不良、胃輕癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和小腸假性梗阻。消化不良是指其特征為以原發(fā)性胃腸功能障礙的癥狀或其它功能障礙例如闌尾炎、膽囊失調(diào)或營養(yǎng)不良引起的并發(fā)癥而出現(xiàn)的一種消化能力或功能受損的病癥。胃輕癱是由胃部運動異常引起的胃部癱瘓，或表現(xiàn)為諸如糖尿病、進行性系統(tǒng)性硬化癥，神經(jīng)性厭食癥或肌強直性營養(yǎng)不良的一些疾病的并發(fā)癥。便秘是以因小腸肌張力缺乏或小腸痙攣而引起的排便次數(shù)減少或排便困難為特征的病癥。術(shù)后腸梗阻是因手術(shù)后肌張力破壞而引起的腸梗阻。小腸假性梗阻是以便秘、絞痛和嘔吐但沒有實際梗阻跡象為特征的病癥。藥物毒性在人和動物的治療中是一個重要考慮因素。藥物給藥引起的毒性副作用(不良反應(yīng))包括從低燒到死亡的各種病癥。僅當(dāng)治療方案的效益超過與治療有關(guān)的潛在風(fēng)險時方可進行藥物治療。醫(yī)生衡量的因素包括要使用藥物的定性和定量影響以及如果停止給患者供藥后引起的后果。其它考慮因素包括患者身體素質(zhì)、病期和病程進展史和任何已知與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。藥物清除一般是對藥物的代謝活性和隨后藥物從體內(nèi)排泄的結(jié)果。代謝活性可發(fā)生在血供和/或細胞區(qū)室或器官內(nèi)。肝臟是藥物代謝的主要部位。代謝過程可分為合成反應(yīng)和非合成反應(yīng)。在非合成反應(yīng)中，藥物經(jīng)氧化、還原、水解或上述過程的任何組合發(fā)生化學(xué)變化。這些過程合稱為第I相反應(yīng)。第II相反應(yīng)也被稱為合成反應(yīng)或共軛反應(yīng)，在其過程中，母體藥物或其中間代謝產(chǎn)物與內(nèi)源底物結(jié)合生成加成或共軛產(chǎn)物。合成反應(yīng)中生成的代謝產(chǎn)物典型地具有更大極性和更不活躍的生物活性。因此，這些代謝產(chǎn)物更容易地經(jīng)腎臟(尿液)或肝臟(膽汁)排泄。合成反應(yīng)包括葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)、氨基酸共軛反應(yīng)、乙酰化、磺基結(jié)合反應(yīng)和甲基化。超過90%劑量的西沙必利通過在哌啶氮上的氧化性N-脫烷基化反應(yīng)或通過4-氟苯氧基或苯甲酰胺環(huán)上的芳族羥基化被代謝。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，將西沙必利給予人體會引起嚴重的不良反應(yīng)，包括CNS障礙、收縮壓升高、與其它藥物相互作用、腹瀉和腹部絞痛。且據(jù)報道，靜脈給予西沙必利顯示了口服西沙必利后所未發(fā)生的額外不良反應(yīng)(Stacher等人，Digestive Diseases andSciences32 (11) : 1223-1230)。據(jù)認為這些不良反應(yīng)是由細胞色素P450解毒系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的該復(fù)合物氧化性脫烷基或芳族羥基化生成的代謝產(chǎn)物所引起的。西沙必利還會發(fā)生因細胞色素P450系統(tǒng)代謝引起的許多不良的藥物/藥物之間相互作用。1993年7月至1999年12月期間，有報道稱西沙必利(PROPULSID, JanssenPharmaceutical Products, L. P.)與至少341例嚴重心律失常有關(guān)。這些心律失常包括室性心動過速、心室纖維性顫動、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速和QT間期延長。已報道有80例死亡。鑒于這些不良反應(yīng)，該藥物被自動地從美國公開市場上撤回；但是，該藥物仍能通過研究性的受試資格受限的項目而獲得。具有胃腸(GI)促動力活性的5HT4受體激動劑的安全性因心臟效應(yīng)(QT間期延長、心動過速和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速)和由肝臟細胞色素P-450代謝導(dǎo)致的不良藥物相互作用而受到本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種制備結(jié)構(gòu)式II′的化合物的方法其包括將式(I′)的化合物或其鹽分別轉(zhuǎn)化為式(II′)的化合物或其鹽，其中X1是氮保護基且X2選自氫和氮保護基，且R是(C1？C8)烷基。FDA00002035541500011.jpg,FDA00002035541500012.jpg
【技術(shù)特征摘要】
...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：K比，JB葉，P彭，
申請(專利權(quán))人：ARYx醫(yī)療有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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