5-芐基氮雜螺[2,4]庚烷的合成方法技術

本發明專利技術涉及5-芐基氮雜螺[2,4]庚烷的合成方法,通過N-芐基吡咯烷酮（化合物1）在二異丙胺基鋰存在下與2-芐氧基碘乙烷進行反應生成3-芐氧乙基N-芐基吡咯烷酮；羥基脫保護后和甲烷磺酰氯生成甲烷磺酰酯,然后在六甲基二硅烷胺基鋰存在下分子內親核取代生成4-氧代-5-芐基氮雜螺[2,4]庚烷,最后經氫化鋁鋰還原得到5-芐基氮雜螺[2,4]庚烷。路線簡潔,工藝合理,原料簡單易得，成本低,后處理方便,總收率高,易于放大。解決了現有文獻工藝中合成路線長，總收率低,操作復雜,后處理困難,不易放大等缺點。

【技術實現步驟摘要】
,4]庚烷的合成方法
本專利技術涉及一種，4]庚烷的實用合成方法。
技術介紹
，4]庚烷脫除芐基能得到5-氮雜螺庚烷，后者是有機合成中一個比較重要的中間體，他的衍生物具有很高的生物活性，最新的研究表明，這些衍生物除具有抗革氏陽性和革氏陰性菌的活性(Arch. Pharm. Chem. Life Sci.，2007, 340, 530)外還具有抗由于CNS紊亂而引起的認知系統的破壞如老年癡呆癥等活性(EP1961750，W02011018495).近年來，通過把5-氮雜螺庚烷和一些特定的結構相連從而尋求一些活性好的篩選藥物已經成為藥物化學界的熱點之一。，4]庚烷的合成方法，主要是通過乙酰乙酸乙酯與芐胺縮合生 成乙酰乙酸芐胺，然后與1，2_ 二溴乙烷形成三元環，再通過酮的保護，溴代，分子內取代環化得到酮羰基保護的內酰胺螺環。該內酰胺螺環經氫化鋁鋰還原內酰胺，酮羰基脫保護，水合肼還原酮羰基為亞甲基后得到，4]庚烷(Arch. Pharm. Chem. LifeSci.，2007，340，530; Bioorg. Med. Chem. Lett.，2009，19(9)，2558)。存在以下缺點1,合成路線較長，前后需要8步反應，致使總收率低，后處理麻煩，不能較大規模生產2。需要用到液溴，水合肼等試劑，對反應設備抗腐蝕要求高，不利于環保.3.羰基的水合肼還原需要在高溫下進行。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種，4]庚烷的合成方法，合成步驟少，工藝簡單，操作方便，總收率高，對設備和環保要求低。本專利技術采用以下技術方案實現專利技術目的一種，4]庚烷的合成方法，反應式如下—々BnOHOMsCVo 丨 OB: cC H2 ^ KT cCBnLiHMDSNPdIC°TEA〇 BnBnBnI234UHMDSLAH ^ BnBn S6原理如下通過N-芐基吡咯烷酮(化合物I)在二異丙胺基鋰存在下與2-芐氧基碘乙烷進行反應生成3-芐氧乙基N-芐基吡咯烷酮；羥基脫保護后和甲烷磺酰氯生成甲烷磺酰酯，然后在六甲基二硅烷胺基鋰存在下分子內親核取代生成4-氧代-，4]庚烷，最后經氫化鋁鋰還原得到，4]庚烷。反應過程詳敘如下步驟(I )、N_芐基吡咯烷酮(化合物I)在二異丙胺基鋰存在下與等I. 01摩爾當量的2-芐氧基碘乙烷發生親核取代反應，生成3-芐氧乙基N-芐基吡咯烷酮；反應溶劑為四氫呋喃，反應溫度為_78°C，反應時間為過夜；步驟(2)、以鈀碳為催化劑催化3-芐氧乙基N-芐基吡咯烷酮發生氫化反應，脫去羥基的保護基團，反應溶劑為甲醇，反應溫度為室溫，反應時間為過夜；催化劑用量是3-芐氧乙基N-芐基吡咯烷酮質量的10%;步驟(3)、步驟(2)的產物(化合物3)發生甲磺酰化反應生成甲烷磺酰酯(化合物 4)，甲磺酰試劑為甲烷磺酰氯，縛酸劑為三乙胺，反應溫度為0°C，反應時間為I小時；甲烷磺酰氯三乙胺=1 2 (摩爾比)，MsCl :雙3-羥乙基N-芐基吡咯烷酮=1.5 :1 (摩爾比)；步驟(4)、在氮氣保護下，化合物4在六甲基二硅烷胺基鋰的存在下，發生分子內關環反應，獲得化合物5，反應溶劑為四氫呋喃，反應溫度為-15°C'20°C，反應時間為10分鐘；六甲基二硅烷胺基鋰2- (I-芐基-2-氧代吡咯-3-)乙基甲烷磺酸酯=1. I 1 (摩爾比);步驟(5)化合物5在氫化鋁鋰的存在下，發生內酰胺的還原反應，溶劑為四氫呋喃，反應溫度為加熱回流。4-氧代-，4]庚烷氫化鋁鋰=23 :9(摩爾比)；本專利技術提供了一種以N-芐基吡咯烷酮為原料的，4]庚烷的合成方法，路線簡潔，工藝合理，原料簡單易得，成本低，后處理方便，總收率高，易于放大。解決了現有文獻工藝中合成路線長，總收率低，操作復雜，后處理困難，不易放大等缺點。具體實施例方式以下實施例所采用的原料均購自上海達瑞精細化學品有限公司。實施例第一步3_芐氧乙基N-芐基吡咯烷酮的合成在(TC，氮氣保護下將正丁基鋰(2. 4M，9. 3ml)慢慢滴加到二異丙胺(3. 2ml)的干燥THF (IOml)中，攪拌半小時后降溫至-78°C，將N-芐基吡咯烷酮(3. 5g，20. Ommol)的THF(30ml)溶液慢慢滴入，在-78°C攪拌15分鐘后，將2-芐氧基碘乙烷(5. 3g, 20. 2mmol)加入反應液中，并將混合液室瘟攪拌反應過夜。反應由飽和氯化銨溶液淬滅。分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取。有機相經干燥后干燥旋干，粗產品過柱得3-芐氧乙基N-芐基吡咯烷酮(4. 8g, 78%)。第二步3-羥乙基N-芐基吡咯烷酮的合成將3-芐氧乙基N-芐基吡咯烷酮(4.7g，15.2mmol)，鈀碳(0.47g)和甲醇(40mL)的混合物在氫氣環境下攪拌O. 5小時。混合物過濾，濾液直接旋干得到3-羥乙基N-芐基吡咯烷酮(3. 2g, 96%)。1HNMR (400MHz, CD3CN) :1.75 (m, 2H), I. 98 (m, 2H)，2. 25 (m, 1H)，3. 38-3. 73 (m, 4H)，4.98 (m, 2H)，7. 27-7. 46 (m, 5H)。第三步2-(1-芐基-2-氧代吡咯-3-)乙基甲烷磺酸酯在O °C下，將MsCl (8. 5g, 75mmol)滴加到雙3_羥乙基N-芐基吡咯烷酮(lOg, 50mmol)和三乙胺(14. 8g, 150mmol)的二氯甲燒溶液(IOOmL)中，并在(TC下攪拌反應I小時。在反應液中加入水，使溶液變澄清，反應液分層，水相用DCM萃取，合并有機相并用水洗滌一次，有機相經干燥后干燥旋干得2- (I-芐基-2-氧代吡咯-3-)乙基甲烷磺酸酯(9.2g)。此粗產品不經純化，直接用于后續反應。第四步4_氧代-，4]庚烷的合成在-15°C氮氣保護下，將六甲基二硅烷胺基鋰的四氫呋喃溶液(33mL，33mol)滴加到2- (I-芐基-2-氧代吡咯-3-)乙基甲烷磺酸酯(9. 2g, 30mmol)的四氫呋喃(IOOmL)溶液中，并將混合物在_151'201下攪拌0.5小時.將水加入至混合物澄清后混合物用 乙酸乙酯萃取.有機相經無水硫酸鈉干燥后旋干.粗產品過柱得4-氧代-,4]庚烷(4. 3g, 71%)1HNMR (400MHz, CD3CN) :0. 75 (m, 2H)，I. 20 (m, 2H), 2. 09 (m, 2H), 3. 34 (m, 2H), 4. 51 (s，2H)，7. 27-7. 38 (m, 5H)。第五步，4]庚烷的合成在(TC下，將4-氧代-，4]庚烷(4. 3g, 23mmol)的四氫呋喃溶液(43mL)滴加到氫化鋁鋰(2. 7g, 9mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中，并將混合物加熱回流過夜。待混合物冷至室溫后加如水(2. 7mL)和10%氫氧化鈉水溶液(2. 7mL)。混合物過濾，濾液直接旋干得到，4]庚烷(3. Og, 70%)。1HnmrGoomHz, CD3Cn) :0· 56 (s, 4H)，I. 86 (m, 2Η), 2. 51 (S，2Η)，2. 78 (m, 2Η)，3. 66 (s,2Η)，7. 25-7. 39 (m, 5Η)。權利要求1.，4]庚烷的合成方法，其特征在于包括以下步驟本文檔來自技高網...

【技術保護點】
5？芐基氮雜螺[2,4]庚烷的合成方法，其特征在于包括以下步驟：步驟（1）、N？芐基吡咯烷酮在二異丙胺基鋰存在下與2？芐氧基碘乙烷發生親核取代反應，生成3？芐氧乙基N？芐基吡咯烷酮；步驟（2）、以鈀碳為催化劑催化3？芐氧乙基N？芐基吡咯烷酮發生氫化反應，脫去羥基的保護基團；步驟（3）、步驟（2）的產物發生甲磺酰化反應生成甲烷磺酰酯；步驟（4）、化合物4在六甲基二硅烷胺基鋰的存在下，發生分子內關環反應,獲得化合物5；步驟（5）化合物5在氫化鋁鋰的存在下，發生內酰胺的還原反應。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：徐衛良，左兵，徐煒政，
申請(專利權)人：蘇州康潤醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：