一種含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制備方法，屬于醫藥技術領域。該口腔崩解片含有瑞戈非尼、親水性填充劑、水溶性粘合劑、崩解劑、潤滑劑及矯味劑等，其制備工藝簡單、服用方便、起效快、達峰早、療效明顯。

Which contains the among regorafenib oral disintegrating tablets and preparation method thereof

The invention discloses a containing among regorafenib oral disintegrating tablet and its preparation method, which belongs to the technical field of medicine. The oral disintegrating tablets containing hydrophilic filler, among regorafenib and water soluble binder, disintegrant, lubricant and flavoring agent, its preparation process is simple and convenient, rapid onset, peak early and obvious curative effect.

【技術實現步驟摘要】
一種含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制備方法
本專利技術涉及一種活性成分為瑞戈非尼的可迅速崩解的口腔崩解片及生產該劑型的方法，屬于藥物制劑領域。
技術介紹
瑞戈非尼(Regorafenib)，化學名為4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物。其分子式為C21H15ClF4N4O3·H2O，分子量為500.83，多以鹽的形式存在，如鹽酸鹽、甲磺酸鹽和苯基磺酸鹽，是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，包括對VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信號分子的抑制活性，并且其可用于治療各種疾病和病癥，如過度增殖疾病，例如癌癥、腫瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病。其薄膜衣片劑Stivarga(規格40mg)由德國拜耳醫藥公司研發，美國FDA于2012年9月27日批準上市。目前國內有關瑞戈非尼制劑方面的專利較少。原研專利CN104902878A公開了一種含有瑞戈非尼的包衣的藥物組合物，專利CN104546776A公開了一種瑞戈非尼片劑藥物組合物和制法。兩篇專利技術均將活性成分與固體分散劑分散于溶劑混合物，采用流化床一步造粒制備普通素片并進行薄膜包衣，其中重點強調了固體分散液的配制及造粒方法，涉及到特殊的有機溶劑組合物，另外鑒于國內由于設備及輔料的限制，一般不采用流化床一步造粒。本專利技術的瑞戈非尼口腔崩解片不需要用水送服，唾液即可使其崩解，掩蓋了藥物本身的不良氣味和苦味，提高了患者長期服藥的順應性，尤其適用于老年人、兒童及其他有吞咽困難的患者。口腔崩解片在到達胃腸道之前能迅速崩解分散成細小顆粒，在胃腸道中分散更均勻，分散面積大，能使藥物迅速溶出，快速吸收，起效快。
技術實現思路
本專利技術的目的提供瑞戈非尼的口腔崩解片劑型，該劑型的生產不需要很高的技術復雜性，本劑型考慮到瑞戈非尼低溶解性，通過口腔崩解片的迅速崩解的特點以產生快速、高效的生物利用度，以便獲得理想的臨床療效。本專利技術瑞戈非尼口腔崩解片，該藥物組合物含有如下圖所示的4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物，及親水性填充劑、水溶性粘合劑、崩解劑、潤滑劑及矯味劑；其中原料藥與親水性輔料共微粉化，其比例為1:1-1:50(w/w)；采用靜態崩解時限測定方法測定的崩解時間為12-60s，優選為14-45s。本專利技術中與瑞戈非尼共微粉化的親水性輔料包括甘露醇、玉米淀粉、微晶纖維素、乳糖中的一種，其比例為1:1-1:20(w/w)，特別優選1:2-1:5(w/w)。共微粉化后瑞戈非尼的粒徑控制在1-50μm范圍內，優選1-30μm范圍內。本專利技術中活性成分瑞戈非尼的含量為2％-20％，優選10mg、20mg。本專利技術中的親水性填充劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、糊精、山梨醇中的一種或多種，其用量為30％-95％，優選乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉中的一種或多種，其用量優選40％-90％。本專利技術中的水溶性粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種，其用量為0.2％-10％，優選0.5％-5％。本專利技術中的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種，其用量為2％-50％，優選5％-40％。本專利技術中的潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，其用量為0.1％-5％，優選0.5％-3％。本專利技術中的矯味劑為安賽蜜、阿斯巴甜、薄荷腦、三氯蔗糖、香精類中的一種或多種，其用量為0.1％-20％，優選0.5％-10％。本專利技術所述的瑞戈非尼口腔崩解片，其片重80-300mg，優選100-250mg；硬度2-7kgf，優選為3-5kgf。本專利技術的優點在于：1)本專利技術的瑞戈非尼口腔崩解片，制備過程中，瑞戈非尼原料藥與親水性填充劑中的一種或多種進行共微粉化，由于填充劑的親水性質，瑞戈非尼與其共微粉化后增強了原料藥的溶解性，以及微粉化技術本身的作用，也同時增強了原料藥的溶解性，改善了瑞戈非尼原料藥難溶的性質。2)本專利技術的瑞戈非尼口腔崩解片采用靜態崩解時限測定方法測定的崩解時間為12-60s，優選為14-45s。崩解迅速，超過了現有技術中口腔崩解片的崩解時限，為臨床使用提供了迅速崩解的瑞戈非尼口腔崩解片。3)本專利技術的瑞戈非尼口腔崩解片不需要用水送服，唾液即可使其崩解，掩蓋了藥物本身的不良氣味和苦味，提高了患者長期服藥的順應性，尤其適用于老年人、兒童及其他有吞咽困難的患者。口腔崩解片在到達胃腸道之前能迅速崩解分散成細小顆粒，在胃腸道中分散更均勻，分散面積大，能使藥物迅速溶出，快速吸收，起效快。具體實施方式下面用實施例來進一步對本專利技術的內容做進一步的詳細說明。但不應該將此理解為本專利技術受具體實施例的限制。凡基于本專利技術的上述內容所實現的技術均屬于本專利技術的范圍。實施例1制備工藝：(1)將瑞戈非尼與甘露醇按比例共微粉化處理；(2)將處方量的瑞戈非尼與甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于混合器中混合均勻；(3)向上述混合物中加入4％的羥丙纖維素水溶液制濕軟材，制粒；(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆粒混合均勻；(5)測定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。實施例2制備工藝：(1)將瑞戈非尼與乳糖按比例共微粉化處理；(2)將處方量的瑞戈非尼與乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于混合器中混合均勻；(3)向上述混合物中加入4％的羥丙纖維素水溶液制濕軟材，制粒；(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆粒混合均勻；(5)測定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。實施例3制備工藝：(1)將瑞戈非尼與乳糖按比例共微粉化處理；(2)將處方量的瑞戈非尼與乳糖、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉于混合器中混合均勻；(3)向上述混合物中加入3％的聚維酮水溶液制濕軟材，制粒；(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆粒混合均勻；(5)測定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。實施例4制備工藝：(1)將瑞戈非尼與甘露醇按比例共微粉化處理；(2)將處方量的瑞戈非尼與甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于混合器中混合均勻；(3)向上述混合物中加入4％的羥丙纖維素水溶液制濕軟材，制粒；(4)上述顆粒干燥至水分＜3％，整粒后折算外加硬脂酸鎂、薄荷香精及阿斯巴甜的用量，與干燥后的顆粒混合均勻；(5)測定總混后顆粒含量，折算片重，控制硬度3-5kgf壓片。制備成1000片。二、質量評測方法口腔崩解片的崩解時限檢查取2mL水(37℃)置于5mL試管中，加入瑞戈非尼口崩片，開始計時，至完全崩散開成獨立的細小顆粒，停止，記錄崩解時間，崩解過程中不要動試管，每次取6片進行檢測，取其平均值。片劑脆碎度檢查照《中國藥典》2015版四部0923中“片劑脆碎度檢查法”項下方法進行檢測，計算減失重量(％)，并觀察是否有斷裂、龜裂和/或粉碎等異常情況。口腔崩解試驗及口感檢查選取健本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種口腔崩解片，其特征在于，該口腔崩解片中含有如下所示的瑞戈非尼：

【技術特征摘要】
1.一種口腔崩解片，其特征在于，該口腔崩解片中含有如下所示的瑞戈非尼：其中還包含親水性填充劑、水溶性粘合劑、崩解劑、潤滑劑及矯味劑。2.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，瑞戈非尼的含量為2％-20％。3.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的親水性填充劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、糊精、山梨醇中的一種或多種；所述親水性填充劑用量為30％-95％，優選為40％-90％。4.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的水溶性粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；所述水溶性粘合劑用量為0.2％-10％，優選為0.5-5％。5.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；所述崩解劑用量為2％-50％，優選為5-40％。6.根據權利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述的潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王海超，易崇勤，冀蕾，
申請(專利權)人：北大方正集團有限公司，方正醫藥研究院有限公司，北大醫療產業集團有限公司，
類型：發明
國別省市：北京,11