治療膀胱過動癥的藥物制劑制造技術

本文公開是藥物組合物，所述藥物組合物包含多種第一珠，每種第一珠包含核心；第一層，所述第一層包含毛果蕓香堿或其藥學上可接受的鹽；以及第二層，所述第二層包含第一聚合物。也公開了藥物組合物，所述藥物組合物包含多種第二珠，每種第二珠包含核心；和第一層，所述第一層包含托特羅定或其藥學上可接受的鹽。進一步公開的藥物制劑，包含：a）多種所述第一珠；b）多種所述第二珠；或c）多種所述第一珠和多種所述第二珠。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術為在藥物制劑領域，特別是包含毛果蕓香堿或西維美林的制劑，包含毒蕈堿拮抗劑的制劑，和毛果蕓香堿或西維美林、和毒蕈堿拮抗劑的組合的制劑。
技術介紹
毒蕈堿受體拮抗劑(如托特羅定)用于治療膀胱過動癥是眾所周知的。然而，這些治療的不良副作用是嚴重口干。這種副作用會導致顯著的病人不適，并大大降低依從性。以前的研究工作表明，托特羅定或奧昔布寧、與毛果蕓香堿、毒蕈堿受體激動劑的組合，可以增加唾液形成，能顯著減少口干發生率，同時不會影響毒蕈堿受體拮抗劑的療效。參見，例如，美國專利號7，666，894，7，678，821和7，781，472，以及美國專利申請公開號2009/0275629和2010/0152263，所有這些以其整體通過參考的方式納入本文。如在上述出版物中所討論的，患者不能簡單地服用毒蕈堿拮抗劑、和毛果蕓香堿或西維美林，并期望獲得預期的臨床療 效。與所述毒蕈堿拮抗劑的所述施用相比，適當調整所述毒蕈堿激動劑的所述施用時間，以便實現由于施用所述毒蕈堿激動劑而導致的唾液形成的最大程度增加，同時，實現由于施用所述毒蕈堿拮抗劑而導致的口干體驗的最大程度。在兩個時間點服用兩片藥(其中在所述兩次施用之間的所述時間差是一定是精確的)是不方便、繁瑣的，而且降低了患者的依從性。因此，需要單一的藥物制劑，其中具有所需的時間延遲和釋放性能。專利技術概述本專利技術公開的藥物組合物，包含多種第一珠，其中每種包含:核心；第一層，所述第一層包含毛果蕓香堿、西維美林、或其藥學上可接受的鹽；以及第二層，所述第二層包含第一聚合物。本專利技術還公開了包含多種第二珠的藥物組合物，其中每種包含:核心；和第一層，所述第一層包含毒蕈堿拮抗劑或者其藥學上可接受的鹽。進一步公開的是藥物制劑，所述藥物制劑包含:a)多種所述第一珠；b)多種所述第二珠；或c)多種所述第一珠和多種所述第二珠。專利技術詳述本專利技術的公開的方面，包括藥物制劑，所述藥物制劑包含在迅速釋放制劑中的毒蕈堿拮抗劑。一旦被受試者攝入，在這些制劑中的所述毒蕈堿拮抗劑開始釋放進入腸道，被全身吸收進入血液。本公開的其它方面包括藥物制劑，所述藥物制劑包含毛果蕓香堿或西維美林，兩者都是毒蕈堿激動劑。所述藥物制劑中的所述毒蕈堿激動劑存在于延遲立即釋放的制劑中。一旦被受試者攝入，所述毒蕈堿激動劑在一段時間內不會被釋放。但是，一旦所述毒蕈堿激動劑開始被釋放出來，它會立即釋放。在一些實施方案中，本文所公開的所述毒蕈堿拮抗劑是一種化合物，該化合物用于治療膀胱過動癥。在某些實施方案中，所述毒蕈堿拮抗劑選自:托特羅定、5-羥甲基托特羅定、弗斯特羅定、奧昔布寧、索非那新、達非那新、曲司、咪達那新、丙哌維林、和雙環胺。在本公開的上下文中，“立即的釋放”或“立即地釋放”是指在所述劑型攝入的約30-60分鐘內，在劑型中至少約70%的所述攝入的活性藥物成分從所述藥物制劑內釋放出來。所謂“不釋放”或“延遲釋放”是指在所述推論的延遲時間或所述立即釋放的時間之前，在劑型中小于20%的所述攝入的活性藥物成分從所述藥物制劑內釋放出來。在整個本公開中，所述術語“約”某個值表示值±10%的范圍，可以設想，優選為值±5%的范圍。因此，例如，具有約70%的所述活性藥物成分(API)包括在63%至87%之間存在的API，并且優選為在66.5%和73.5%之間；或為另一實施例方式，“約45分鐘”是指所述設想的值為在40.5分鐘和49.5分鐘之間，并優選為在42.75分鐘和47.25分鐘之間。本專利技術公開的為珠或多顆粒系統，所述珠或多顆粒系統包含毒蕈堿激動劑(S卩，毛果蕓香堿或cemiveline)，也公開其它包含毒蕈堿拮抗劑的珠。設想在本公開范圍內為藥物組合物，僅包含毒蕈堿型 激動劑的珠，僅包含毒蕈堿拮抗劑的珠，或包含毒蕈堿型激動劑珠和毒蕈堿拮抗劑組合珠的組合。所述僅毒蕈堿劑或僅毒蕈堿拮抗劑珠可以通過單獨地或結合包含其它活性成分的珠或其它藥物制劑給藥。毒蕈堿激動劑珠因此，在一方面中，本文所公開的藥物組合物包含多種第一珠，其各自包含:核心；第一層，所述第一層包含毒蕈堿激動劑(即，毛果蕓香堿或cemiveline)或其藥學上可接受的鹽；以及第二層，所述第二層包含第一聚合物。在一些實施方案中，所述核心包含聚合物。在某些實施方案中，所述核心聚合物為纖維素聚合物。在這些實施方案的一些中，所述纖維素聚合物為微晶纖維素。在另一實施方案中，所述核心包含糖。在某些實施方案中，所述糖選自:葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、麥芽糖糊精、木糖醇和山梨糖醇。在進一步的實施方案中，所述核心包含二氧化硅。在一些實施方案中，所述核心通過市售獲得。此處所公開市售的珠被用作所述珠的核心例子包含但不限于，糖球(例如，Paular球)，CelletsOi)內核，如Cellets 100, Cellets 200, Ceilets. 350, Cellets 500, Cellets 700或Ce]lets' 1000((; Iatt Air Techniques Inc., Ramsey NJ)。在另一實施方案中，從頭制備所述核心，例如，通過制備聚合物的混合物，將所述混合物擠出，并球化所述擠出的混合物以形成球形或半球形珠。在一些實施方案中，所述珠是溶脹的，將所述珠暴露到水性介質中溶脹，使其膨脹并快速、有效地釋放出活性成分。在一些實施方案中，所述核心為所述最終配制珠總重量的約10%至約50%之間。在一些實施方案中，所述核心為最終配制珠總重量的約15%至約40%之間。在一些實施方案中，所述核心為最終配制珠總重量的約20%至約30%之間。在一些實施方案中，所述核心為最終配制珠總重量的約20%。在一些實施方案中，所述核心為最終配制珠總重量的約25%。在一些實施方案中，制備所述毒蕈堿激動劑、游離堿或其藥學上可接受的鹽的溶液，然后噴射到核心上并干燥。所述噴霧和干燥導致API (例如，毛果蕓香堿或西維美林)的層(所述第一層)在珠上形成。在一些實施方案中，所述溶液含有導致所述API更有效地粘附到所述核心的聚合物。可通過控制所述第一層的厚度來控制存在于所述劑型中的API的量。所述第一層越厚，或所述API溶液越濃縮，所述API越多地存在于所述劑型中。一旦所述第一層暴露于水性介質中，例如胃或腸液，所述包含其內的毛果蕓香堿立即溶解到所述水性介質中。在本領域中，均勻地將所述第一層施用到所述核心的方法是眾所周知的。在一些實施方案中,所述第一層包含所述珠總重量的約1%至約50%之間。在一些實施方案中，所述第一層包含所述珠總重量的約2%至約40%之間。在一些實施方案中，所述第一層包含所述珠總重量的約5%至約30%之間。在一些實施方案中，所述第一層包含所述珠總重量的約7%至約25%之間。在一些實施方案中，所述第一層包含所述珠總重量的約8%至約15%之間。在一些實施方案中，所述第一層包含所述珠總重量的約8%。在一些實施方案中，所述第一層包含所述珠總重量的約10%。在一些實施方案中，所述第一層包含所述珠總重量的約12%。在一些實施方案中，所述第一層包含所述珠總重量的約15%。在一些實施方案中，毛果蕓香堿或西維美林以游離堿的形式存在。在另一實施方案中，毛果蕓香堿或西維美林以藥學上可接受的鹽的形式存在。所述術語“藥學上可接本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：M·帕波吉，R·V·托西三世，P·R·P·弗瑞德，R·S·弗盧格，
申請(專利權)人：塞拉維達公司，
類型：
國別省市：