用于加壓計量吸入器的藥物溶液制劑制造技術

本發明專利技術涉及一種用于加壓計量吸入器的溶液制劑制備預防或治療嚴重氣管－肺疾病的藥物的用途，能夠向肺提供治療劑量的兩種或多種活性藥學物質，其中所有的活性藥學物質完全溶解于制劑中，以及兩種或多種活性藥學物質被以基本上相同的粒度分布給予。

【技術實現步驟摘要】
本申請是母案為中國專利技術專利申請201210353772.4的分案申請。
本專利技術涉及一種溶液制劑用于制備預防或治療嚴重氣管－肺疾病的藥物中的用途，所述溶液制劑是用于加壓計量吸入器(pMDI)的，能夠向肺提供治療劑量的兩種或更多活性藥學物質，其中在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學物質，所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學物質的所述預定比例，和兩種或多種活性藥學物質被以基本上相同的粒度分布給予。
技術介紹
因為直接作用于肺，使用吸入氣溶膠藥品對氣管－肺疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治療給出了超過系統性治療的優點，包括更快起效和降低的副作用。加壓計量吸入器(pMDI)是眾所周知的用于通過吸入向呼吸道施用藥劑的裝置。計量吸入器(MDI)使用推進劑以向呼吸道排出包含藥物產品的液滴作為氣溶膠。用于經計量吸入器氣溶膠給藥的制劑可以是溶液或混懸液。溶液制劑提供了均勻的優點，活性成分和賦性劑完全溶解于推進劑載體或其與適當的共溶劑例如乙醇的混合物中。溶液制劑還避免了與混懸液制劑有關的物理穩定性問題，因此確保了以更一致均勻的劑量給藥。通常通過吸入給予的用于治療氣管－肺疾病的藥物包括在氫氟代烷推進劑(HFA)中的短效和長效β2激動劑、抗膽堿能/抗毒蕈堿藥劑和皮質類固醇類。特別是，長效β2激動劑(LABA)例如福莫特羅和沙美特羅以及抗毒蕈堿劑例如選擇性毒蕈堿受體3M拮抗劑，和吸入皮質類固醇(ICS)一起被建議用于預防和/或治療所述疾病。然而，盡管有現代維持治療，當氣管－肺疾病處于嚴重型時某些病人還是要借助特別的治療。因此，還是有對用于預防或治療嚴重型氣管－肺疾病的更有效藥物的未滿足的需求，特別是嚴重型哮喘和慢性阻塞性肺病。如同以下詳細描述的，通過提供兩種或多種藥學物質的加壓溶液制劑來得到更有效的藥物，其在吸入器啟動時以一種比例給予活性藥學物質，所述比例基本上相同于在藥物中所述活性藥學物質的預定比例，和活性藥學物質被以基本上相同的粒度分布給予。以這種方法，獲得在肺內活性藥學物質組合的共沉淀，其導致比單獨給藥響應值之和更好的肺功能臨床響應。專利技術概要本專利技術的一個目地是提供一種加壓溶液制劑用于制備預防和/或治療嚴重氣管－肺疾病的藥物中的用途，所述溶液制劑是用于計量吸入器的，包含兩種或多種以預定比例溶于氫氟代烷推進劑和作為共溶劑的乙醇中的活性藥學物質，其中在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩個和/或更多活性藥學物質，所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩個和/或更多活性藥學物質的所述預定比例，和兩個和/或更多活性藥學物質被以基本上相同的粒度分布給予。本專利技術還指向一種預防或治療嚴重氣管－肺疾病的方法，所述方法包括通過啟動加壓單計量吸入器向所述受試者的肺氣道施用兩種或多種活性藥學物質的組合，所述加壓單計量吸入器包含在預定比例，并溶解于氫氟代烷推進劑和作為共溶劑的乙醇中的所述兩種或多種活性藥學物質，其中在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學物質，所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學物質的所述預定比例，和兩種或多種活性藥學物質被以基本上相同的粒度分布給予。本專利技術更進一步指向一種用于計量吸入器的加壓溶液制劑的用途，所述加壓溶液制劑包括兩種或多種活性藥學物質，以預定比例溶于氫氟代烷推進劑和不超過20％w/w的作為共溶劑的乙醇中，其中在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學物質，所述的比例基本上相同于在所述的藥物中所述兩種或多種活性藥學物質的所述預定比例，和兩種或多種活性藥學物質被以基本上相同的粒度分布給予，用于改善所述藥物在病人肺氣道中的共沉淀和因此它們的協同交互作用。優選，活性藥學物質包含支氣管擴張和/或抗炎化合物，更優選長效β2激動劑和吸入皮質類固醇。定義當在本文中使用時，表述‘在所述吸入器啟動時噴射的基本上所有的液體粒子都以一種比例包含所述的兩種或多種活性藥學物質，所述的比例基本上相同于在所述藥物中所述兩種或多種活性藥學物質的所述預定比例’意指，當一種活性成分以包含在4和16μg之間的劑量給予時，按安得生級聯碰撞計(Andersen Cascade Impactor)(ACI)分級測量的藥物數量比例的相對標準偏差(RSD)小于5.0％，優選小于3.5％，更優選小于2.0％，而當至少一種活性成分以高于0.5但低于4μg的劑量給予時，相對標準偏差小于15％，優選小于12％。相對標準偏差(RSD)是通過如下公式計算的：(標準偏差/平均值)*100。在本文中使用時，表述‘兩種或多種活性藥學物質被以基本上相同的粒度給予’意指按安得生級聯碰撞計(ACI)分級測量的藥物粒度分布在統計學上沒有顯著差異(p<0.05)。在本文中使用時，術語“劑量”意指通過單次啟動吸入器給予的活性成分數量。在本文中使用時，表達‘％w/w’意指相對于組合物的總重量，組分的重量百分數。根據全球哮喘防治創議(GINA)，嚴重持續的哮喘被定義為一種類型，其特征在于每日有癥狀、頻繁惡化、頻繁夜間哮喘癥狀、限制身體活動、第一秒用力呼氣量(FEV1)等于或小于預定的60％和有高于30％的變異性。根據慢性阻塞性肺疾病防治創議(GOLD)指南，嚴重慢性阻塞性肺病是一種類型，其特征在于在第一秒用力呼氣量和用力肺活量(FVC)之間的比例低于0.7和第一秒用力呼氣量在預定的30％和50％之間。非常嚴重的類型進一步具有慢性呼吸衰竭的特征。根據歐洲藥典第五版2007、2.9.18部分、3109頁，特別是根據在實施例1中詳細描述的方法，利用安得生級聯碰撞計(ACI)已經獲得了加壓計量吸入器制劑的粒度分布(PSD)數據。可以通過一種閃爍法研究來監測共沉淀的水平，所述閃爍法研究允許評價活性物質沿各個肺區域的分布，即中央至周圍氣管。制劑，當啟動加壓計量吸入器、蒸發推進劑混合物時，形成的兩種活性成分等于或小于1.1微米的平均粒度也同時被指為是超細的。附圖說明圖1顯示了如同在實施例1中測量的樣品的二丙酸倍氯米松(BDP)和福莫特羅富馬酸鹽(FF)篩下物的質量分布累積％；和圖2顯示了如同在實施例2中測量的長效β2激動劑(LABA)和吸入皮質類固醇(ICS)的安得生級聯碰撞計逐級沉淀的(計量量的)百分率(條形圖代表平均值±標準差；(n＝6))。
技術實現思路
通過提供兩種或多種藥學物質的溶液制劑來得到本專利技術的藥物，所述溶液制劑被用于加壓計量吸入器(pMDI)，其在吸入器啟動時以一種比例給予活性藥學物質，所述比例基本上相同于在藥物中所述活性藥學物質的預定比例，和在步驟中活性藥學物質被以基本上相同的粒度分布給予。事實上，其允許在肺內獲得活性藥學物質組合的共沉淀，其導致比單獨給藥響應值之和更好的肺功能臨床響應。在相同肺區域的共沉淀實際上最大化了協同效應，對病人的肺功能有很大的改善。被用于本專利技術加壓計量吸入器的溶液制劑(以下稱加壓溶液制劑)，包括一種基于乙醇/氫氟代烷推進劑的、用于氣溶膠給藥的、包含兩種或多種活性藥學物質組合的溶液制劑，其中所述活性藥學物質被全部溶解于制劑中本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于計量吸入器的加壓溶液制劑，其包括福莫特羅富馬酸鹽和與之組合的二丙酸倍氯米松作為活性藥學物質，所述活性藥學物質溶于HFA134a推進劑和作為共溶劑的12％w/w量的乙醇和0.024％w/w鹽酸(1M)的混合物中，用于制備預防和/或治療選自嚴重持續哮喘或者嚴重或非常嚴重的慢性阻塞性肺病(COPD)的嚴重氣管－肺疾病的藥物，其中在所述吸入器啟動時：遞送50μl所述溶液制劑，其包含6μg劑量/啟動的福莫特羅富馬酸鹽和100μg劑量/啟動的二丙酸倍氯米松。

【技術特征摘要】
2006.04.21 US 11/408,0261.一種用于計量吸入器的加壓溶液制劑，其包括福莫特羅富馬酸鹽和與之組合的二丙酸倍氯米松作為活性藥學物質，所述活性藥學物質溶于HFA134a推進劑和作為共溶劑的12％w/w量的乙醇和0.024％w/w鹽酸(1M)的混...

【專利技術屬性】
技術研發人員：D·A·劉易斯，B·J·米金，G·布拉姆比拉，
申請(專利權)人：奇斯藥制品公司，
類型：發明
國別省市：意大利;IT