本發明專利技術涉及用于治療眼病的角鯊胺或其藥學可接受的鹽的眼用制劑，所述的眼病例如濕性年齡相關性黃斑變性(濕性AMD)、脈絡膜新血管生成、視網膜病、干性年齡相關性黃斑變性(干性AMD)、多息肉狀脈絡膜血管病、眼部手術后新生血管形成、黃斑水腫、視網膜靜脈閉塞、脈絡膜下新血管生成、視網膜上皮脫離、翼狀胬肉或視網膜色素上皮的黃斑中心凹的地理萎縮。
【技術實現步驟摘要】
本申請是申請日為2011年8月16日、申請號為201180047840.8(PCT/US2011/047920)、專利技術名稱為“角鯊胺的眼用制劑”的中國專利申請的分案申請。相關申請的交叉參考本申請從技術上涉及美國專利US 5,192,756(1993年3月9日頒布)、美國專利US 6,962,909(2005年11月8日頒布)和美國專利US 7,981,876(2011年7月19日頒布)，將這些文獻各自的內容完整地引入參考。
本專利技術涉及用于治療眼病的角鯊胺或其藥學可接受的鹽的眼用制劑，所述的眼病例如濕性年齡相關性黃斑變性(濕性AMD)、脈絡膜新血管生成、視網膜病、干性年齡相關性黃斑變性(干性AMD)、多息肉狀脈絡膜血管病、眼部手術后新生血管形成、黃斑水腫、視網膜靜脈閉塞、脈絡膜下新血管生成、視網膜上皮脫離、翼狀胬肉(pterygum)或視網膜色素上皮的黃斑中心凹的地理萎縮(foveal geographic atrophy)。
技術介紹
年齡相關性黃斑變性(AMD)在美國是52歲或更年長人中中心視力不可逆轉地喪失的主要原因并且在美國、加拿大、英國和澳大利亞是失明的最常見的主要原因。AMD包括幾種類型的在受侵害的個體黃斑中發生的異常。黃斑變性以兩種形式存在：干性(也稱作萎縮性)和濕性(也稱作盤狀、滲出性、視網膜下新血管或脈絡膜新血管)。干性形式可以是濕性形式的前體，因黃斑色素上皮不能除去視網膜產生的廢物而產生。濕性形式在視網膜下、特別是黃斑下新血管生長時發生。角鯊胺(IUPAC名稱：([6-[(3S,5R,7R,10S,13R,14S)-3-[3-(4-氨基丁基氨基)丙基氨基]-7-羥基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-17-基]-2-甲基庚-3-基]硫酸氫鹽)是展示出抗生成血管特性的氨基固醇，其已經用作有效治療濕性AMD的靜脈內輸注液，其中它起預防表征疾病發展的視網膜內新生血管形成和異常血管形成的作用(Sills Jr.等人“Squalamine Inhibits Angiogenesis and Solid Tumor Growth in Vivo Perturbs Embyronic Vasculature”,Jul.1,1998,Cancer Research,58,2784-2792；Higgins等人“Squalamine Improves Retinal Neovascularization”,May 2000,Investigative Ophthalmology&Visual Science,vol.41,No.6,pp.1507-1512.；PRNEWSWIRE,“Genaera Reports Squalamine Continues to Improve Vision at Four Months Timepoint in Age-Related Macular Degeneration”,2003年10月7日,http://www.eyesightnews.com/topic/28.html.)。角鯊胺是Zasloff等人的美國專利US 5,192,756的主題，將該文獻的公開內容完整地引入本文參考。角鯊胺的完整化學合成描述在美國專利US 6,262,283和US 6,610,866中，將這些文獻完整地引入本文參考。從患者應用和風險觀點來看，與靜脈內輸注或尤其是需要每個月直接注入眼的目前監護標準相反，顯然期望擁有可直接施用于眼的可利用的局部制劑。與更侵入性技術相比，例如溶液、混懸液、乳膏劑或軟膏劑的形式的局部制劑易于由患者自我給藥，所述的侵入性技術例如靜脈內輸注，其需要昂貴的醫學監督下的給藥且可能導致嚴重的并發癥，例如眼內炎和視網膜脫離。然而，使用眼藥水的一般性問題在于它們給藥后，典型地，滴眼液中少于5％的藥物透入角膜和達到眼內組織。而大部分的給藥劑量因溶液流出和全身吸收而消除(Jarvinen K.等人“Ocular absorption following topical delivery”,Adv.Drug Deliv.Rev.1995；16(1):3-19。另外參見Conroy C.W.,“Sulfonamides do not reach the retina in therapeutic amounts after topical application to the cornea”,Ocul.Pharmacol.Ther.1997；13(5):465-472和Maurice D.M.,“Drug delivery to the posterior segment from drops”,Surv.Ophthalmol.2002；47(增刊1):S41-S52)。此外，測試角鯊胺在通過IV輸注治療AMD中的效力的在先臨床試驗揭示出長期應用的潛在問題。使用藥代動力學分析認為IV制劑中的靜脈內給藥方案是最適度以下的且因各種原因而沒有商業化基礎的可行性。一個原因在于40mg劑量角鯊胺在人體受試者中的血漿半衰期短導致脈絡膜中的濃度不足以在4-6天后阻斷脈絡膜新血管生成(CNV)。當加大給藥間隔至每個月\維持\輸注時，僅可能達到1周的CNV抑制，然后是3周或更久的活動性新血管發生。這種方案在首次4－5周給藥后產生了視敏度的良好增長，然后在第5周后改善速率下降。靜脈內給藥導致局部輸注部位反應(給藥的數量級高于局部制劑中所用的數量級)。在\真實世界\的情況中，預期具有濕性AMD的中老年患者能夠基于每周臨床就診而延長輸注是不切實際的。大部分視網膜眼科業務也無法為這種靜脈內輸注設置。與上述所示的與靜脈內給藥相關的缺點相比，本專利技術代表了安全和無刺激性局部給藥用眼用制劑的發現，其能夠實現治療劑選擇性遞送至眼后部以治療障礙。
技術實現思路
本專利技術的一個方面在于用于局部眼應用的組合物，其包含角鯊胺或其藥學可接受的鹽、一種或多種粘膜粘著劑和一種或多種滲透促進劑。在本專利技術的另一個方面中，該組合物還包含至少一種增粘劑、張度調節劑、抗微生物性防腐劑、緩沖劑、表面活性劑、穩定劑、增溶劑和再懸浮劑。本專利技術的另一個方面在于用于預防和/或治療眼病的方法，包含對有此需要的哺乳動物眼例如人眼局部給予治療有效量的角鯊胺或其藥學可接受的鹽。在一個典型的實施方案中，所述眼病選自濕性年齡相關性黃斑變性(濕性AMD)、脈絡膜新血管生成、視網膜病或干性年齡相關性黃斑變性(干性AMD)和視網膜色素上皮的黃斑中心凹的地理萎縮。在一個典型的實施方案中，角鯊胺作為雙乳酸鹽存在。在一個典型的實施方案中，該組合物還包含至少一種非離子張度調節劑、鹽、防腐劑、緩沖劑、表面活性劑、增溶劑和穩定劑。在一個典型的實施方案中，通過局部給予該組合物。在一個典型的實施方案中，所述組合物是滴眼劑、凝膠劑、洗劑、乳膏劑、軟膏劑的形式，被摻入洗脫眼用構象異構體的藥物，易蝕性眼植入物、近鞏膜植入物、淚道支架、淚囊支架、淚管支架(lacrimal stent)、離子透入眼遞送系統或眼用噴霧遞藥裝置。本專利技術的一個方面在于將治療有效量的角鯊胺或其藥理可本文檔來自技高網...
【技術保護點】
預防或治療有此需要的哺乳動物眼病的方法，包含對該哺乳動物的眼給予治療有效量的組合物，該組合物包含：角鯊胺或其藥學可接受的鹽；一種或多種粘膜粘著劑；和一種或多種滲透促進劑，其中所述眼病選自濕性年齡相關性黃斑變性(濕性AMD)、脈絡膜新血管生成、視網膜病或干性年齡相關性黃斑變性(干性AMD)和視網膜色素上皮的黃斑中心凹的地理萎縮。
【技術特征摘要】
2010.08.17 US 61/374,5241.預防或治療有此需要的哺乳動物眼病的方法，包含對該哺乳動物的眼給予治療有效量的組合物，該組合物包含：角鯊胺或其藥學可接受的鹽；一種或多種粘膜粘著劑；和一種或多種滲透促進劑，其中所述眼病選自濕性年齡相關性黃斑變性(濕性AMD)、脈絡膜新血管生成、視網膜病或干性年齡相關性黃斑變性(干性AMD)和視網膜色素上皮的黃斑中心凹的地理萎縮。2.將治療有效量的角鯊胺或其藥理學可接受的鹽遞送至哺乳動物眼的鞏膜后的方法，通過給予組合物來進行，該組合物包含：角鯊胺或其藥學可接受的鹽；一種或多種粘膜粘著劑；和一種或多種滲透促進劑，而在房水或玻璃體液中伴隨產生的組合物濃度可忽略不計。3.權利要求1或權利要求2的方法，其中所述粘膜粘著劑選自卡...
【專利技術屬性】
技術研發人員：I·B·塔拉波雷瓦拉，S·I·巴肯羅斯，
申請(專利權)人：OHR制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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