本發明專利技術公開了包含聚電解質復合物和多元醇的組合物，其特征在于所述多元醇呈無定形形式。任選所述組合物還包含一種或多種藥物，其中各藥物具有至少1000道爾頓的分子量。所述組合物可通過噴霧干燥獲得。所述組合物可以顆粒形式制備或作為顆粒的混懸液制備。還提供了用于細胞外藥物遞送的藥物組合物。還提供了顯示出受控的雙藥物釋放的藥物組合物。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術屬于制藥工藝學、分子生物學和免疫學領域。
技術介紹
在近十年間，隨著分子生物學技術的出現，生物藥物的發展已經迅速展開。在預防性和治療性兩種情況下，對于包括傳染性疾病和癌癥在內的廣泛疾病，尋求經設計用來引發(prime)適應性免疫系統的合成疫苗。適應性免疫系統的引發需要誘發T細胞和B細胞兩者的應答，這通過兩種不同的途徑觸發。當細胞中間物樹突狀細胞內化蛋白質，將該抗原蛋白水解成短肽并將這些肽呈遞給T細胞主要組織相容性復合體(MHC)分子的裂縫時，T細胞活化發生。另一方面，B細胞可經由其B細胞受體(膜束縛的IgM或IgG分子)與蛋白抗原直接結合。同時引發細胞和體液應答需要抗原的雙釋放:在一部分因不與聚電解質結合而自由時立即釋放；和在一部分被結合時緩慢釋放。有效刺激適應性免疫的兩條途徑(both arms)的合成疫苗的設計仍然是一項重大挑戰。具體地講，引發細胞免疫應答(特別是可以識別并清除侵染或惡性細胞的CD8+細胞毒性T細胞(CTL))的當前疫苗接種策略的失敗，被認為是主要障礙之一。樹突狀細胞和巨卩遼細胞具有通過稱為交叉呈遞(cross-presentation)的過程將外源(細胞外)蛋白質呈遞在MHC I類分子上的獨特能力。對于蛋白抗原，當以可溶性形式給予時，交叉呈遞并不有效，且通常只有在使用高濃度的外源蛋白時才觀察到。相比之下，已經表明通過吞噬作用攝取的整體完整的微生物(或吸附到膠乳顆粒上的純化的蛋白抗原)可非常有效地引發遞送的抗原的交叉呈遞；隨后將這些抗原加工并在MHC I類分子上呈遞給天然⑶8+ T細胞。照此，對于免疫系統對包封的微生物或微粒抗原的進化上工程改造的應答的認識已產生通向生物制劑(biologies)藥物遞送系統的有前景的方法。已經將聚合多層膠囊調制為用于將抗原遞送到樹突狀細胞的載體。這些膠囊如下制備:通過靜電相互作用或氫鍵鍵合將聚合物交替沉積(所謂的疊層(Layer-by-Layer)技術或 LbL) 到犧牲性模板(sacrificial template)上,接著使犧牲性模板分解，產生中空膠囊，從而允許在非變性條件下進行有效的抗原包封。一些論文已經證實了聚電解質微膠囊作為至樹突狀細胞的抗原遞送溶媒的潛在性。雖然這些微粒載體具有激發有效細胞免疫的能力，但它們的臨床和工業應用仍然受到源于其生產的實際問題的阻礙。一個主要的缺點是低抗原包封效率，然而非常希望使抗原在載體中的裝載量最大化，以便在合理的疫苗劑量下引發強免疫性。另一缺點在于使用化學溶劑和物理應力，這負面地影響抗原穩定性，增加在載體內合成和儲存期間蛋白抗原變性和破壞的風險。值得提醒的是大多數蛋白質和抗原對高加工溫度不穩定。另一關鍵因素是需要具有增加的孔隙度的載體以允許蛋白酶浸潤到微膠囊中且隨后進行蛋白水解加工。生產這些微粒載體包括復雜且勞動密集的多步過程，這使得它們對于工業應用也無吸引力。在這些微粒載體的制備期間使毒性的或藥學上不可接受的化學品或處理劑的使用減至最少也是隨后臨床應用的主要負擔的原因。噴霧干燥是在制藥工業中用于混配呈顆粒形式藥物的廣泛使用的技術。然而，當所產生的顆粒在水中混合，例如以便通過注射給予到體內時，其典型行為是聚集以產生凝塊或者溶解以使大多數藥物呈可溶形式，這些現象在目前情況下是不希望有的。另外，不可預測在噴霧干燥之后顆粒組分的無定形或晶體狀態是否仍然相同。就顆粒穩定性而言，特別是在作為混懸液加工時，這種狀態形式具有極大的重要性。重要的是，對于生物藥物制齊U，優選使用無定形態的多元醇，因為與其結晶或水合形式相比，它們賦予更高的蛋白質穩定性。針對這些偏見和需求，本專利技術人已經驚奇地發現，當噴霧干燥多元醇與聚電解質復合物的水性混合物時，所述多元醇轉變到其無定形形式。在單獨噴霧干燥該多元醇時或在冷凍干燥多元醇與聚電解質復合物的混合物時，沒有觀察到這種現象。同樣值得注意地是，本專利技術人驚奇地發現，當噴霧干燥多元醇、聚電解質復合物和生物藥物的水性混合物時，所獲得的固體顆粒當在生理溶液中重構以便腸胃外給予時仍然穩定。更有利地是，當與通過LbL技術制備的顆粒相比較時，該噴霧干燥法呈現出增強的包封效率。更加有利地是，在噴霧干燥獲得的固體顆粒內的無定形多元醇賦予生物藥物改善的穩定性。更加值得注意地是，本專利技術人證明了通過改變顆粒組成，可獲得雙藥物釋放。在將干燥粉末(即，噴霧干燥的聚電解質微球)再分散時，一部分藥物保留在聚電解質構架內(即，仍然穩定地包封在微球內)，而另一部分藥物立即釋放到周圍介質中。該特征對于誘發體液(抗體介導的)免疫應答具有重要性，對于該目的，完整的藥物應到達B細胞，或經由通過淋巴系統的被動引流或經由樹突狀細胞(DC)運輸。因為包封在聚電解質微球內的藥物一旦被DC內化則很可能被加工(即，裂解成肽片段)，所以DC將完整的藥物(在聚電解質微球形式下被內化)傳給B細胞是不大可能的。因此，含有包封和可溶性藥物兩者的制劑除了應能夠用包 封藥物靶向DC外，還應能夠用完整的可溶性藥物靶向B細胞。EP2135601 (Capsulution Nanoscience AG)涉及使藥物的無定形形式穩定化的藥物制劑。具體地講，其涉及包含海綿樣載體基質、特別是聚電解質復合物或多孔顆粒的藥物組合物。EP2135601的教導沒有公開有利的無定形多元醇，也沒有公開具有本專利技術的增強免疫原性的雙釋放球形制劑。本專利技術的一個目標在于提供用于生物藥物的藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供具有受控雙釋放的用于生物藥物的藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供可細胞外遞送生物藥物的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供可遞送生物藥物到吞噬細胞、特別是樹突狀細胞的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供可引發細胞免疫應答的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供可增強免疫原性應答的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供可增強抗原呈遞、特別是可促進對CD8+ T細胞的MHC-1介導的交叉呈遞的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供可在生物藥物到達樹突狀細胞之前保護生物藥物以免降解的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供具有合適的生物利用度的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供具有最佳化學和物理穩定性的生物藥物遞送系統。具體地講，本專利技術的一個目標在于提供在提取出無定形多元醇(起犧牲性組分(sacrificialcomponent)的作用)之后仍然穩定而沒有生物藥物的顯著滲漏的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供在用生理溶液重構之后仍然穩定的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標還在于提供具有改善的生物藥物穩定性的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供具有增強的包封效率、從而使昂貴藥物和聚電解質的浪費減至最少的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供如下生物藥物遞送系統，其可在一步法或兩步法中制備，避免復雜且勞動密集的多步過程，從而便于大規模生產。本專利技術的一個目標在于提供對于其制備避免了作為勞動密集的多步過程的靜電疊層(ELbL)組裝方法的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供可以在不使用有機溶劑或最少量使用有機溶劑的情況下制備的生物藥物遞送系統。本專利技術的一個目標在于提供其制備有利于環境(environ本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：JP雷蒙，B德格斯特，S德科克爾，J格羅滕，C弗瓦埃特，
申請(專利權)人：根特大學，
類型：
國別省市：
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