治療HCV感染的藥物組合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及包含HCV蛋白酶抑制劑和至少一種泊洛沙姆的顆粒藥物組合物。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】治療HCV感染的藥物組合物本專利技術(shù)提供了用于治療HCV感染的新制劑，其包含4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸(Z) _(1S，4R, 6S, 14S, 18R)_14_叔丁氧基羰基氨基_4_環(huán)丙烷磺酰基氨基羰基_2，15- 二氧代-3，16- 二氣雜_ 二環(huán)_十九-7-稀-18-基酷，下文稱為化合物I及其可藥用鹽。化合物I具有作為抗病毒劑的活性。化合物I是已知用于治療HCV感染的肽類似物。該化合物可以單獨應(yīng)用或者與一定量的一種或多種其它抗病毒劑組合應(yīng)用，以在患者中有效獲得持久的病毒響應(yīng)。化合物I抑制丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶NS3的酶活性。W02005/037214中描述了該化合物。化合物I是以晶體和無定型形式獲得的，并且在生理范圍內(nèi)具有pH-依賴性理化性質(zhì)，特別是溶解度和滲透性。由于溶解度和滲透性的限制，化合物I被認(rèn)為是生物藥劑分類系統(tǒng)4類化合物(溶解度和滲透性限制的口服吸收)。具有pH-依賴性理化性質(zhì)的弱酸給制劑科學(xué)家提出了特別的挑戰(zhàn)。對于具有溶出速率限制的溶解度和生物利用度的藥物，這成為一個重要的挑戰(zhàn)。用于改善生物利用度的通用方法包括降低藥物的粒度，應(yīng)用共溶劑或絡(luò)合劑，將藥物分散在親水基質(zhì)中，應(yīng)用基于脂質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng)例如自乳化藥物遞送系統(tǒng)、微乳、膠束系統(tǒng)、固體和分子分散，并且被廣泛討論，例如 Choi 等人，Drug Dev.1nd.Pharm., vol29 (10), 1085-1094, 2003 ;Yueksel 等人，Eur.J.Pharm.and Biopharm.，vol56 (3)，453-459，2003 和美國專利第 6，632，455 號。化合物I存在的生物利用度挑戰(zhàn)不簡單是低溶解度的結(jié)果，而特別是由于在水性介質(zhì)中其獨特的傾向于粘合顆粒相互作用。當(dāng)晶體鹽形式的化合物I放入酸性介質(zhì)中時，其快速分離形成無定形游離酸。由于疏水性，這些無定形顆粒聚集，以最小化與水性介質(zhì)的面接觸。這種疏松的聚集快速導(dǎo)致顆粒團(tuán)聚并且形成更大的顆粒結(jié)構(gòu)。這種現(xiàn)象導(dǎo)致化合物I在水性環(huán)境中表面積顯著減少，從而降低溶出速率。正是水性介質(zhì)中這種顆粒相互作用主要限制了化合物I的生物利用度。因此需要能克服該問題的制劑方法，以改善化合物I的口服吸收和療效。令人驚訝地，本專利技術(shù)人發(fā)現(xiàn)含有化合物I藥物顆粒和至少一種泊洛沙姆的顆粒藥物組合物克服了本領(lǐng)域上述缺點并且提供了化合物I的改善的分散性，其最終導(dǎo)致增強(qiáng)的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)，即化合物I的更大且較小變化的口服吸收。因此，本專利技術(shù)提供了具有改善的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)的化合物I的固體藥物組合物，即增強(qiáng)的生物利用度、降低的變化性和減少的食物效應(yīng)。令人驚訝的是在水性介質(zhì)中化合物I從包含泊洛沙姆的制劑中的溶出速率不依賴于藥物粒度。這與本領(lǐng)域先前的理解相反，先前的理解是水溶解度差的藥物從在泊洛沙姆或類似親水基質(zhì)中的結(jié)晶顆粒分散體的溶解速率和生物利用度強(qiáng)烈依賴于API粒度。制備技術(shù)例如濕法制粒或干法制粒、流化 床制粒、熱熔擠出、噴霧干燥、噴霧凍凝、溶劑蒸發(fā)和高剪切制粒是獲得本專利技術(shù)顆粒藥物組合物的可用方法，通過直接混合。在本專利技術(shù)的一個實施方案中，顆粒藥物組合物是通過熱熔擠出制備的。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)熱熔擠出解決了很多制備和粉末流動的困難，所述的困難是聚集絮狀和難壓縮粉末(如化合物I藥物)的制粒過程的代表。在本專利技術(shù)的顆粒藥物組合物的可制備性、溶解度、生物利用度和患者便利性方面，熱熔擠出獲得了最佳的結(jié)果。本文所用的下列術(shù)語具有下面給出的含義。術(shù)語“API”意指活性藥物成分。術(shù)語“賦形劑”意指用作活性藥物成分的載體的無活性物質(zhì)。賦形劑可以用于輔助活性藥物成分的吸收，用于擴(kuò)大制劑以輔助制備過程，或者有助于穩(wěn)定活性藥物成分。為了最大化片劑的物理特性，制劑可以進(jìn)一步包含其它可藥用賦形劑，例如抗粘劑、粘合劑、填充劑/稀釋劑、分散劑、穩(wěn)定劑、壓制輔助劑、潤滑劑、制粒輔助劑、流動輔助劑等。膜包衣可以進(jìn)一步包含其它包衣賦形劑，例如遮光劑、色素、著色劑等。這些物質(zhì)的選擇和所用的量是本領(lǐng)域內(nèi)所考慮的。本文所用的術(shù)語“稀釋劑”或“填充劑”意指為了調(diào)節(jié)容量而添加的惰性賦形劑，以制備實際壓縮的尺寸。常用的稀釋劑包括磷酸氫二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、淀粉和糖粉。足量的稀釋劑例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇有助于片劑的崩解，并且常用于咀嚼片。在濕法制粒和直接壓制制劑中微晶纖維素《AVICEL，用作賦形劑。術(shù)語“泊洛沙姆”表示非離子的三嵌段共聚物，由中間的聚環(huán)氧丙烷(PPO)疏水鏈和兩側(cè)的聚環(huán)氧乙烷(PEO)親水鏈組成，每個PPO或PEO鏈可以是不同分子量。還已知泊洛沙姆商品名為Pluronics。具體 的泊洛沙姆是泊洛沙姆188，其中PPO鏈的分子質(zhì)量為1800g/mol和PEO含量為80%(w/w)的泊洛沙姆。可以獲得寬范圍分子量、熔點和親水性的泊洛沙姆，并且通常作為潤濕劑用于藥物制劑，以改善生物利用度。泊洛沙姆188 (Lutrol F68.RTM.)是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，并且在NF專著中以泊洛沙姆188列出。可以獲得寬范圍分子量、熔點和親水性的泊洛沙姆，并且通常作為潤濕劑用于藥物制劑，以改善生物利用度。它們是由BASF(NJ，USA)提供的。本專利技術(shù)中所用的LutrolF68.RTM.分子量范圍為8400道爾頓，熔點52°C _54°C，并且HLB (親水親脂平衡)為18-29，并且平均粒度范圍從I微米至500微米。本文所用的術(shù)語“粘合劑”意指為粉末提供粘合特性而添加的賦形劑，使得壓制片保留其完整性。通常作為粘合劑應(yīng)用的材料包括淀粉、明膠和糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。天然和合成的樹膠包括阿拉伯膠、海藻酸鈉、panwar膠、印度膠(ghattigum)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素在某些制劑中也用作粘合劑。本文所用的術(shù)語“潤滑劑”意指為防止片劑材料粘附在沖模表面而添加的賦形劑。通常應(yīng)用的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油和PEG。水溶性潤滑劑包括苯甲酸鈉、苯甲酸鈉和乙酸鈉的混合物、氯化鈉、亮氨酸和碳蠟4000。本文所用的術(shù)語“助流劑”意指為改善片劑粉末的流動特性而添加的賦形劑。膠體二氧化硅(AEROSIL >是常用的助流劑。滑石粉可以用作組合的潤滑劑/助流劑。本文所用的術(shù)語“崩解劑”意指為便于施用后分解或崩解而添加的賦形劑。干燥的且粉末狀的玉米淀粉或馬鈴薯淀粉是常用的崩解劑。它們對水有很高的親和力并且當(dāng)潤濕時膨脹，導(dǎo)致片劑破裂。已知作為超級崩解劑的一組材料包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)纖維素)、交聯(lián)聚維酮(交聯(lián)聚合物)和淀粉羥乙酸鈉(交聯(lián)淀粉)。交聯(lián)聚維酮(Polyplasdonek 是合成的、不可溶的，但能快速膨脹的交聯(lián)N-乙烯基-吡咯烷酮同聚物。術(shù)語“可藥用的”，例如可藥用載體、賦形劑等，意指藥理學(xué)可接受的并且對具體化合物施用的個體基本上無毒的。術(shù)語“可藥用鹽”意指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，其保留本專利技術(shù)化合物的生物學(xué)功效和性質(zhì)，并且是由適合的無毒有機(jī)或無機(jī)酸或者有機(jī)或無機(jī)堿形成的。實例酸加成鹽包括由無機(jī)酸衍生的那些，所述的無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A·萊米納，K·林登施特魯斯，D·A·米勒，E·朔伊貝爾，N·H·莎，
申請(專利權(quán))人：弗·哈夫曼拉羅切有限公司，
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