本發明專利技術涉及一種組合物，所述組合物包含：a)2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]氨基)苯基]酯，和b)交聯羧甲基纖維素鈉。本發明專利技術還涉及組合物的制備方法，所述方法包括以下步驟：a)將2-甲基丙硫代酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]氨基)苯基]酯、微粉化的交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素混合并粒化；b)將在水中或在10重量％-30重量％乙醇/70重量％-90重量％水中的至多可達0.5重量％的羥丙基甲基纖維素噴在根據步驟a)獲得的顆粒上；c)干燥所述顆粒；并且d)將微晶纖維素、膠態二氧化硅和硬脂酰富馬酸鈉與根據步驟c)獲得的干顆粒混合。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】包含2-甲基丙硫代酸S--羰基]氨基)苯基]酯和交聯羧甲基纖維素鈉的組合物本專利技術涉及基于吸濕性基質的制劑，其制備方法及其在治療疾病中的用途。顯示酯、酰胺或硫代酸酯功能性的活性藥物成分通常對至水分敏感，并且經常顯示與各種各樣的常用藥物賦形劑的化學不相容性，因此不能考慮典型的配制方法，諸如基于脂質的藥物遞送系統。由于化學以及物理穩定性，所以將藥物物質摻合到吸濕性聚合物基質中可能是關鍵的。當所含的活性藥物由于存在水解敏感性官能團而在水中不穩定時，固體劑型中的賦形劑對水分的吸附可能導致相當大的穩定性問題。雖然在理論上吸濕性聚合物能夠結合制劑中的水分，由此保護活性藥物成分免于水解，但是需要相當高的量的聚合物以實現該目的，這通常導致速釋片劑制劑的頂裂(capping)或裂化。因此，通常在儲存期間必須通過合適的制劑和初級包裝以防止水分吸附。相比于過去的包含具有蠟樣稠度的疏水、水不穩定性化合物的組合物，根據本專利技術的組合物的制備令人驚奇地顯示更好的流動性。例如，根據本專利技術的組合物不顯示極端的漏斗狀流動。在第一方面中，本專利技術提供藥物組合物，所述藥物組合物包含具有蠟樣稠度的疏水、水不穩定性化合物和超級崩解劑。在第二方面中，本專利技術提供藥物組合物，所述藥物組合物包含具有蠟樣稠度的疏水、水不穩定性化合物，超級崩解劑和至少兩種堆密度低于800g/L的稀釋劑。本專利技術還提供治療或預防哺乳動物的心血管病癥的方法，其中向需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的由本專利技術提供的藥物組合物。本專利技術還提供用于治療或預防心血管病癥的制劑。用于治療或預防心血管病癥的用途的根據本專利技術的組合物也是本專利技術的部分。基于吸濕性基質的制劑可以用于在化學上穩定具有蠟樣稠度的疏水和水解敏感性化合物，例如膽固醇酯轉運蛋白抑制劑(CETP抑制劑)，并且可以用于穩定包含所述制劑的片劑的物理性質。附圖簡沭:附圖說明圖1是根據實施例1制備的片劑的所有X射線片的3D重建。圖2是根據安慰劑實施例A的片劑的所有X射線片的3D重建。圖3顯示2-甲基丙硫代酸S-羰基]氨基)苯基]酯晶體晶體形式(也被稱為A型)的X射線粉末衍射圖案。除非另外說明，說明書和權利要求中使用的以下術語具有以下給出的含義:術語“堆密度”是指松散、不密實的物質的密度度量，其中物質的體積包括顆粒間截留的空氣。根據歐洲藥典(European Pharmacopeia),在量筒中測量堆密度。術語“稀釋劑”是指這樣的賦形劑，其填滿片劑或膠囊的尺寸，使其可以實際制備并且方便消費者使用。合適的稀釋劑包括例如藥用填料，諸如微晶纖維素(例如Avicel )、微粉化的交聯聚乙烯吡咯烷酮 、纖維素粉末、噴霧干燥的乳糖、無水乳糖、一水合乳糖、磷酸氫鈣、糖、糖醇、玉米淀粉、淀粉、預膠化淀粉、膠態二氧化硅、多糖和它們的混合物。術語“疏水”是指不溶于水，不容易吸收水分，或者水對其產生不利的影響；與水不相容或對其具有極低的親合力。換言之，疏水藥物或化合物將不會自發地分散在水中。具體地，疏水是指1gP >3。測量logP，或者在沒有實驗數據的情況下根據由Moriguchi 開發的模型作為 clogP 計算(S.Moriguchi, S.Hirono, 1.Nakagome, H.Hirano,(1994)." Comparison ofreliability of log P values for drugs calculated byseveral methods (通過若干方法計算的藥物的log P值的可靠性的比較)"Chem PharmBull 1994，42:976-978)。術語“吸濕性聚合物賦形劑”是指這樣的聚合物賦形劑，其例如通過甚至在低至50%的相對濕度、在室溫(例如約25°C)吸收或吸附來吸收水分。吸收的水分通過例如在室溫的動態濕氣吸附(dynamic vapor sorption)來測量。例如，吸濕性可以根據在歐洲藥典-第6版(2008),5.11章中公開的方法來測量。動態濕氣吸附技術測量由產品周圍變化的水汽濃度所產生的質量變化。合適的“吸濕性聚合物賦形劑”有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧聚乙烯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉化的交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯的羧甲基纖維素、微晶纖維素、硅化的微晶纖維素、纖維素粉末、羧甲基淀粉、淀粉、預膠化淀粉或它們的混合物。特別地，“吸濕性聚合物賦形劑”是指羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和微粉化的交聯聚乙烯吡咯烷酮。在室溫(例如約25°C) “不溶于水的吸濕性聚合物”的實例包括低取代的羥丙基纖維素、羧聚乙烯、乙基纖維素、醋酸纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微粉化的交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、硅化的微晶纖維素、纖維素粉末和淀粉。術語“超級崩解劑”是指在與水接觸后非常快速地膨脹的崩解劑。一般來說，超級崩解劑是可以以常規崩解劑的部分量使用而獲得相同效果的崩解劑。超級崩解劑的實例包括交聯羧甲基纖維素鈉(也被稱為交聯羧甲基纖維素鈉)、羥基乙酸淀粉鈉和交聯聚乙烯吡咯烷酮(也被稱為交聯聚乙烯吡咯烷酮)。交聯羧甲基纖維素鈉可商購自FMCCorp.(商品名 Ac-D1-Sol )和 Avebe Corp.(商品名 Primellose # )。輕基乙酸淀粉鈉可商購自 PenwestPha rmaceuticals C0.(商品名 Explotab'* )和 Avebe Corp.(商品^Primojef) O交聯聚乙烯吡咯烷酮可商購自BASF Corp.(商品名Kollidon11 CL)和International Specialty Chemicals Corp.(商品名Polyplasdone⑧)□交聯羧甲纖維素還可商購自 Mingtai Chemical C0.Ltd(商品名 DISOLCEf)和 J.Rettenmaier &SolineGmbH+Co(JRS)(商品名Vivasoi8 )。最優選的超級崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚乙烯吡咯烷酮。術語“水不穩定的”是指存在水解敏感性官能團如酯、酰胺或硫代酸酯。術語“蠟樣稠度”是指玻璃化轉變溫度(Tg)低于25°C。 術語“鹵代”是指氯代、溴代、碘代或氟代。“芳基”是指單價單環或二環芳香烴部分。更具體地，術語芳基包括但不限于:苯基、1-萘基、2-萘基等，其中每個可以是取代的或未取代的。“ (C2-C6)烯基”是指具有2至6個碳原子、特別地2至4個碳原子并且具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基和叔丁烯基。“ (C1-C8)烷基”是指具有一至八個碳原子的支鏈或直鏈烴鏈，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、己基和庚基。(C1-C6)燒基是優選的。“鹵代-(C1-C8)烷基“是指被一個以上鹵素原子取代、優選被一至三個鹵素原子取代的如上所定義的燒基。更優選的齒代_ (C1-C8)燒基是氯代-和氟代_ (C1-C8)燒基。“芳烷基”是指式-Rbe-Rbd的部分，其中Rbd是芳基并本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：米夏埃拉·克拉比赫勒，貝爾納德·邁爾，卡斯滕·溫岑伯格，
申請(專利權)人：霍夫曼拉羅奇有限公司，
類型：
國別省市：
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