培哚普利的L-精氨酸鹽的制備方法技術

培哚普利的L-精氨酸鹽的制備方法本發明專利技術涉及式(I)化合物的制備方法，通過培哚普利與L-精氨酸之間的反應來進行，該反應在溶劑系統中進行，所述溶劑系統選自：乙腈和二甲亞砜的二元混合物；乙酸乙酯和二甲亞砜的二元混合物；乙腈、二甲亞砜和甲苯的三元混合物；反應溫度在10-100℃，優選40-80℃，然后通過過濾由此得到的L-精氨酸鹽進行分離。

【技術實現步驟摘要】
培哚普利的L-精氨酸鹽的制備方法
本專利技術涉及式(I)的培哚普利L-精氨酸鹽的制備方法：
技術介紹
培哚普利及其藥學可接受的鹽、更具體地是其L-精氨酸鹽具有有價值的藥理學特性。其主要特性在于抑制血管緊張素I轉化酶(或激肽酶II)，這能夠在一方面防止十肽血管緊張素I轉化成八肽血管緊張素II(血管收縮劑)，另一方面，防止緩激肽(血管擴張劑)降解成無活性的肽。那兩個作用促成了培哚普利在心血管疾病中的有益作用，更具體地是在動脈高血壓、心力衰竭和穩定型冠心病中的有益作用。培哚普利、其制備方法及其在治療中的用途描述在歐洲專利說明書EP0049658中。培哚普利的L-精氨酸鹽首次描述在歐洲專利說明書EP1354873中。培哚普利的L-精氨酸鹽的α和β晶型描述在歐洲專利說明書EP1989182和EP2016051中。培哚普利的L-精氨酸鹽的γ晶型描述在專利申請WO2009/157018中。鑒于培哚普利L-精氨酸的藥用價值，得到具有良好收率和極佳純度的該藥物具有巨大的重要性。更具體地，問題由尋找正確地用L-精氨酸將培哚普利轉化成鹽的條件和易于從反應混合物中分離培哚普利的L-精氨酸鹽組成。實際上，申請人進行的大部分由培哚普利和L-精氨酸作為原料以得到培哚普利的L-精氨酸鹽的試驗產生了凝膠樣外觀的產物，其極難以進行隨后的加工。專利說明書EP1279665中描述了得到培哚普利鹽、更具體地是叔丁胺鹽的方法。該方法描述了使N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸部分與(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氫吲哚部分偶合，同時避免通常因肽偶合產生的環化雜質。因此，EP1279665的實施例3中得到良好收率(80％)和極佳純度(99％)的培哚普利叔丁胺鹽。
技術實現思路
申請人應用EP1279665的實施例3中所述的方法制備培哚普利的L-精氨酸鹽。然而，用(L)-精氨酸替代叔丁胺并另外按照EP1279665的方法不能得到良好收率的培哚普利的L-精氨酸鹽(參見對比例A)。令人意外地，當用選自乙腈/二甲亞砜、乙酸乙酯/二甲亞砜和乙腈/二甲亞砜/甲苯的溶劑系統轉化成鹽時，得到具有良好收率和極佳純度的培哚普利的L-精氨酸鹽并且非常有利于分離。更具體地，本專利技術涉及培哚普利的L-精氨酸鹽的制備方法，通過培哚普利與L-精氨酸之間的反應來進行，該反應在溶劑系統中進行，所述溶劑系統選自：乙腈和二甲亞砜的二元混合物；乙酸乙酯和二甲亞砜的二元混合物；乙腈、二甲亞砜和甲苯的三元混合物；反應溫度在10-100℃，優選40-80℃，然后通過過濾由此得到的L-精氨酸鹽進行分離。根據本專利技術的實施方案，反應中所用的培哚普利(游離酸)通過下列反應得到：使式(II)的N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸：與活化劑、優選N，N′-羰基二咪唑、光氣、三光氣、(1，1′-羰基二(1，2，4-三唑))或二(N-琥珀酰亞胺基)碳酸酯在有機溶劑或有機溶劑系統、優選乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷中反應，反應溫度在-20℃-80℃，優選-10-40℃，然后使由此得到的式(III)的中間體化合物：與(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氫吲哚在0℃-80℃、優選5-40℃的溫度下反應。″活化劑″應理解為式X2C＝O的化合物，其中X表示離去基，例如鹵原子或甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、咪唑基、1，2，4-三唑基、琥珀酰亞胺基或任選取代的烷氧基。當活化劑是N，N′-羰基二咪唑時，N，N′-羰基二咪唑的優選量為每摩爾N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸0.8-1.2摩爾，包括0.8摩爾和1.2摩爾。(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氫吲哚的優選量為每摩爾N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸0.8-1.2摩爾，包括0.8摩爾和1.2摩爾。根據本專利技術的另一個實施方案，用于反應的培哚普利(游離酸)通過經酸的作用使培哚普利叔丁胺脫鹽而得到。″培哚普利叔丁胺的脫鹽″應理解為使培哚普利恢復到游離酸的形式。附圖說明圖1為培哚普利L-精氨酸的δ晶型的衍射圖。具體實施方式下列實施例示例本專利技術。這些實施例并非都得到純的δ晶型。縮寫：CDT(1，1′-羰基二(1，2，4-三唑))DMSO二甲亞砜DSC(碳酸二(N-琥珀酰亞胺基)酯)HPLC高效液相色譜法根據標準方式表示過濾：以kg過濾的液體每小時和每m2過濾面積表示。實施例1：培哚普利的L-精氨酸鹽-從培哚普利(游離酸)開始，在乙腈/DMSO25/75的二元混合物中，不放入晶種將培哚普利(12.5g，1eq.)和L-精氨酸(5.32g-0.9eq)混懸于乙腈(20g，d＝0.787)和DMSO(61g，d＝1.100)的混合物。將該反應混合物在50℃加熱過夜。然后通過用釉料過濾分離產物。洗滌和干燥濾餅。得到精氨酸培哚普利(14.5g)，相對于培哚普利收率為79％。分離的結晶相是δ相。分離產物的HPLC質量大于99.0％。母液的過濾速率約為6000kg/h/m2。由此得到的培哚普利的L-精氨酸鹽是δ晶型。該晶型具有如下的X-射線粉末衍射圖：其使用具有銅對陰極的衍射計測定并且表示為晶面間距d、2θ布拉格角和相對強度(以占最強線的百分比表示)：將每條線視為在2-θ處具有±0.2°的準確度。圖1：L-精氨酸培哚普利的δ晶型的衍射圖。實施例2：培哚普利的L-精氨酸鹽-從培哚普利(游離酸)開始，在乙腈/DMSO25/75的二元混合物中，放入晶種將培哚普利(100g，1eq.)和L-精氨酸(42.6g，0.9eq.)混懸于乙腈(220g，d＝0.787)和二甲亞砜(630g，d＝1.100)的混合物中。將該反應混合物在70℃加熱3小時，放入2％δ相作為晶種，然后在1小時內冷卻至40℃。將該混合物在攪拌的同時保持在40℃18小時，然后在1小時內冷卻至20℃。然后通過過濾分離產物。洗滌并干燥濾餅。得到(L)-精氨酸培哚普利(119g)，相對于培哚普利收率為79％。分離產物的HPLC質量大于99.0％。母液的過濾速率約為6000kg/h/m2。實施例3：從(2S，3aS，7aS)-2-羧基-全氫吲哚和N-[1-(S)-乙氧基-羰基-丁基]-(S)-丙氨酸開始、通過用N，N′-羰基-二咪唑活化生成培哚普利(游離酸)的一般方法導入N-[1-(S)-乙氧羰基-丁基]-(S)-丙氨酸(65g，1eq.)和N，N′-羰基二咪唑(48g，1eq.)，然后加入乙腈(500g)。然后將該反應混合物在低于+10℃的溫度下攪拌3小時。將該反應混合物傾入(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氫吲哚(50g，1eq.)；將一定量的新鮮乙腈(80g)用于沖洗儀器。然后將該反應混合物在低于+10℃的溫度下攪拌5小時，然后用濾器凈化，得到澄清溶液。實施例4：培哚普利的L-精氨酸鹽-從(2S，3aS，7aS)-2-羧基-全氫吲哚開始，在乙腈/DMSO50/50的二元混合物中，放入晶種在50℃，通過將根據實施例3一般性方法合成的培哚普利(100g產物)在乙腈中的溶液傾入L-精氨酸(44.3g，0.85eq.)在DMSO(540g，d＝1.100)中的混懸液得到培哚普利L-精氨酸(110g)，給該反應混合物放入2％的δ晶型(實施例1的化合物)作為晶種。將該混合物在攪拌下維持本文檔來自技高網...

【技術保護點】
式(I)的培哚普利L?精氨酸鹽的制備方法：在溶劑系統中通過培哚普利與L?精氨酸之間的反應進行，所述溶劑系統選自：乙腈和二甲亞砜的二元混合物；乙酸乙酯和二甲亞砜的二元混合物；乙腈、二甲亞砜和甲苯的三元混合物；反應溫度在10?100℃，然后通過過濾由此得到的L?精氨酸鹽進行分離。FDA00002700935900011.jpg

【技術特征摘要】
2012.01.05 FR 12/000341.式(I)的培哚普利L-精氨酸鹽的制備方法：在溶劑系統中通過培哚普利與L-精氨酸之間的反應進行，所述溶劑系統選自：乙腈和二甲亞砜的二元混合物；乙酸乙酯和二甲亞砜的二元混合物；乙腈、二甲亞砜和甲苯的三元混合物；反應溫度在10－100℃，然后通過過濾由此得到的L-精氨酸鹽進行分離，其中乙腈和二甲亞砜的二元混合物中乙腈/二甲亞砜的比率為25/75、50/50或75/25w/w；乙酸乙酯和二甲亞砜的二元混合物中乙酸乙酯/二甲亞砜的比率為55/45w/w；乙腈、二甲亞砜和甲苯的三元混合物中乙腈/二甲亞砜/甲苯的比率為30/40/30或45/50/5w/w。2.根據權利要求1的培哚普利L-精氨酸鹽的制備方法，其中通過下列反應得到培哚普利：使式(II)的N-[1-(S)-乙氧基羰基-丁基]-(S)-丙氨酸：與活化劑式X2C＝O反應，其中X表示離去基，該反應在有機溶劑或有機溶劑系統中進行，反應溫度在–20－80℃，然后使由此得到的式(III)的中...

【專利技術屬性】
技術研發人員：J·里諾爾，S·勞倫，A·格勒尼耶，S·馬蒂厄，
申請(專利權)人：瑟維爾實驗室，
類型：發明
國別省市：