N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的化合物制造技術

本發明專利技術提供N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（分子式為：C8H15N3O4）的III型結晶，其溶解性和穩定性更好。同時，本發明專利技術還提供了所述新晶體的制備方法，包含它的藥物組合物及制劑，特別是注射液。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及N⑵-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為:C8H15N304)的化合物。
技術介紹
N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為=C8H15N3O4)是一種較理想的靜脈補充谷氨酰胺的物質，在體內能迅速轉化為谷氨酰胺而被利用。N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在體內分解為谷氨酰胺和丙氨酸的特性使經由腸外營養輸液補充谷氨酰胺成為可能。雙肽分解釋放出的氨基酸作為營養物質各自儲存在身體的相應部位并隨機體的需要進行代謝。在嚴重的應激狀態下，機體組織細胞對其利用量增加，并超過生成量。因此，若不補充足夠的谷氨酰胺，將產生谷氨酰胺的相對缺乏。用N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺強化后的腸外營養不僅能明顯促進患者蛋白質的合成，恢復正氮平衡，而且能較快地提高機體的免疫指標，防治免疫功能障礙。同時，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺還可減少單純腸外營養對肝功能的損害，減少血葡萄糖的波動、促進葡萄糖的利用，提高機體對營養支持的耐受性，對減少并發癥、改善預后均有積極意義。現有技術中，一些文獻公開了 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為=C8H15N3O4)本身的合成；在結晶方面，ZL 200510009619.X中公開了 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺無菌粉末制劑，及其制備方法，經過加水、加熱攪拌、溶解、加活性炭等步驟，最后得到白色結晶粉末。ZL 200610076056.0中公開了 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，經過4個步驟的制備后，最后精制得到白色結晶。本專利技術人在生產實踐中，經過悉心研究，發現了不同于現有技術的N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺的新結晶，它具有良好的醫藥性能，適合用于臨床。
技術實現思路
本專利技術人發現了 N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為=C8H15N3O4)的新型結晶，為臨床應用提供了更好的選擇。首先，相對于上述兩種結晶，本專利技術提供N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的III型結晶，使用Cu K a 射線(波長=1.5406埃)獲得的它的粉末X-射線衍射圖，具有以4.08，4.77,5.73,6.80,7.17,7.91,8.27,9.62,9.99，11.66，12.70，13.70，14.30，15.42，15.90，16.80，17.51，18.06，18.42，20.48，20.95，23.27，23.72，24.78，25.18，25.82，26.10，26.64，26.96，27.90，28.85，29.70，31.08，34.18 的 2 Θ 角度數(±0.1 度)表示的峰。更具體地，具有如圖1所示的粉末X-射線衍射圖。本專利技術的另一方面，提供了制備N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為:C8H15N3O4)的III型結晶的方法，它包括:i)在30°C -約50°C的溫度下，將N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于適當溶劑中；ii)在約30°C -約50°C的溫度下攪拌該溶液10到15小時；iii)降溫至5-10°C，收集析出的III型結晶。其中所述溶劑選自二噁烷或二甲基甲酰胺。如果需要，還可以加入III型結晶的晶種來誘導結晶。此外，本專利技術提供包含所述III型結晶的藥物組合物。更具體地，該藥物組合物進一步包含藥學可接受的載體或賦形劑。所施用的化合物的量的范圍為約0.001到100mg/kg動物體重，一次或分次給予。可以單獨施用或者與一種或多種其它藥物聯合施用。通常，它以與一種或多種藥學可接受的賦形劑結合的制劑形式施用。在本專利技術中，賦形劑是指除了本專利技術化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇將主要取決于以下因素，例如具體的給藥方式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響以及劑型的特性等。本專利技術的組合物可口服或注射給藥。給藥時，可以采用包含所述活性化合物膠囊或片劑形式的口服制劑。通過將活性成分與適當的稀釋劑例如淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂和植物膠等混合而制備這些劑型。優選地，本專利技術的組合物可胃腸外給動物施用，例如，通過胃內、肌內或皮下注射，在這種情況下，將活性成分溶于或分散于液體載體中。對于胃腸外給藥來說，可以將活性物質與可接受的載體例如水、植物油等適當地混合。也使用其它胃腸外載體，例如使用丙二醇、甘油等有機制劑。可以將活性化合物溶于或懸浮于胃腸外制劑中，這些制劑通常包含0.005到5%重量的活性化合物。在一個優選的實施方案中，本專利技術提供N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為:C8H15N3O4)的III型結晶的注射液。本專利技術的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(分子式為:C8H15N304)的III型結晶具有更好的性能，特別是在溶解性和穩定性方面表現優良。特別適合作為注射液來用于臨床。而其制備方法簡單易控，適合工業化生產。 附圖說明圖1是本專利技術的N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺III型結晶的粉末X-射線衍射圖。實施例下列實施例更詳細地描述了本專利技術，但是本專利技術并不僅限于此。實施例1在35°C下，將4.0gN(2)-L-丙氨酰_L_谷氨酰胺粉末緩慢加入到50ml 二噁烷中，攪拌使之溶解，然后在該溫度下攪拌該溶液14小時，降溫開始析出結晶，降至5°C，結晶大量析出，過濾，用丙醇洗滌，干燥，收集得到3.2g的III型結晶。該固體的粉末X-射線衍射圖如圖1所示。使用Scintag X2 Advanced DiffractionSystem (由 ScintagDMS/NT1.30a和 Microsoft Windows NT 4.0 軟件操作)進行粉末 X-身寸線衍射。該系統使用Cu X-射線源(45kV和40mA)來提供1.5406 A的Cu K a i射線，以及固態Peltier冷卻檢測器。使用2和4_的管發散縫隙和抗散射縫隙以及0.5和0.2mm寬的檢測器抗散射縫隙和接受縫隙來控制射束孔徑。使用計數時間為每步I秒，0.03° /步的分步掃描來收集2到50° (2 Θ )的數據。本領域技術人員可以理解，各個峰的相對強度會由于許多因素而改變，例如結晶在X-射線束中的定向效應、物質的純度等等。峰位也可移位，但是相對峰位將基本保持如圖1中所示的峰位。實施例2在40°C下，將5.0g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末緩慢加入到50ml 二甲基甲酰胺中，攪拌使之溶解，然后在該溫度下攪拌該溶液12小時，降溫開始析出結晶，降至8°C，結晶大量析出，過濾，用丙醇洗滌，干燥，收集得到4.2g的III型結晶。該結晶的粉末X-射線衍射圖與圖1相似。實施例3在50°C下，將l0.0g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末緩慢加入到IOOml 二甲基甲酰胺中，攪拌使之溶解，然后在該溫度下攪拌該溶液15小時，降溫開始析出結晶，降至5°C，結晶大量析出，過濾，用丙醇洗滌，干燥，收集得到8.3g的III型結晶。該結晶的粉末X-射線衍射圖與圖1相似。實施例4在40°C下，將10.0g N(2) -L-丙氨酰_L_谷氨酰胺粉末緩慢加入到IlOml 二噁烷中，攪拌使之溶解，然后在該溫度下攪拌該溶液12小時，降溫開始析出結晶，降至8°C，結晶大量析出，過濾，用丙醇洗滌，干燥，收集得到7.6g的III型結晶。該結晶的粉末X-射線衍射圖與圖1相似。實施例5注射本文檔來自技高網...

【技術保護點】
N(2)?L?丙氨酰?L?谷氨酰胺的III型結晶化合物（分子式為：C8H15N3O4）。

【技術特征摘要】
1.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的III型結晶化合物(分子式為=C8H15N3O4X2.權利要求1的化合物，由CuKa1X-射線(波長=1.5406埃)獲得的它的粉末X-射線衍射圖，具有以 4.08，4.77，5.73，6.80，7.17，7.91，8.27，9.62，9.99，11.66，12.70，13.70，14.30，15.42，15.90，16.80，17.51，18.06，18.42,20.48,20.95,23.27,23.72，24.78，25.18，25.82，26.10，26.64，26.96，27.90，28.85，29.70，31.08，34.18 的 2 Θ 角度數(±0.1度)表不的峰。3.權利要求1的化合物，其具有如圖1所示的粉末X-射線衍射圖。4.制備權利要求1-3的N...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王震，楊朝福，鄭方曄，李成利，鄧洪麗，
申請(專利權)人：西安萬隆制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：