一種奧硝唑晶體的化合物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供奧硝唑的新晶體（其分子式為C7H10ClN3O3），其在水中的溶解度有一定程度的提高，穩(wěn)定性好，提高了藥物安全性。同時，本發(fā)明專利技術(shù)還提供了所述新晶體的制備方法，包含它的藥物組合物及制劑。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及新的奧硝唑晶體的化合物(其分子式為C7HltlClN3O3)。
技術(shù)介紹
奧硝唑?qū)儆谙趸溥蝾愌苌铮且环N強力抗厭氧菌及原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑后研制成功的療效更高、療程更長、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣泛的第三代硝基咪唑類衍生物。在現(xiàn)有技術(shù)中制備了奧硝唑的不同晶體:I)例如美國專利US3435049，用2_甲基_5_硝基咪唑和雙(3-氯_2_羥丙基)硫酸酯反應(yīng)，得到1-(2，3-環(huán)氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，后者在濃鹽酸作用下開環(huán)得到奧硝唑粗品，用甲苯重結(jié)晶，熔點77-78°C。2) J.Med.Chem.，1974，17 (9):1019- 1020 報道了 2_ 甲基 _5_ 硝基咪唑與環(huán)氧氯丙烷在甲酸中反應(yīng)得到奧硝唑，以甲苯重結(jié)晶，熔點78°C。3)捷克專利CS211414B1中用2-甲基-5-硝基咪唑與環(huán)氧氯丙烷在路易斯酸AlCl3催化下反應(yīng)得到奧硝唑，乙酸乙酯重結(jié)晶，精制品熔點84-87.(TC。4) Bull.Korean Chem.Soc.1995, Vol.16,10,912 915 報道了一種奧硝唑的晶體和分子結(jié)構(gòu)，是以苯和甲苯1:1的混合溶劑中制備得到，該晶體需要使用毒性較大的有機溶劑苯，對于作為藥物活性物質(zhì)的奧硝唑來講，其殘留溶劑難以保證符合現(xiàn)行的藥典標`準。5)Acta Cryst.(2007).E63，4204報道了奧硝唑半水合物的分子結(jié)構(gòu)和晶體，但是現(xiàn)行的藥典標準要求的奧硝唑分子組成需要奧硝唑為無水化合物。7)文獻張峻松等人著“奧硝唑的合成”，中提及2-甲基-5-硝基咪唑與環(huán)氧氯丙烷在甲酸、硫酸存在下合成奧硝唑，甲苯重結(jié)晶，成品熔點76-77V。8) CN101624375A中，用奧硝唑與醇水混合溶劑混合，然后冷卻，得到新晶體，差熱分析曲線上89.69°C有吸收峰，使用Cu-K a輻射，以2 0角度表示的X-射線粉末衍射，特征峰在 13.1° ,13.3° ,14.9° ,15.8° ,20.0° ,20.8° ,21.6° ,22.8° ,23.9° ,24.4°、24.6° ,25.2° ,25.5° ,27.4° ,30.1° ,30.5°。9)CN102391188A中將奧硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合物溶液，然后經(jīng)處理，加純凈水得到混濁液，然后離心得到奧硝唑水合物晶體，該晶體使用Cu-K a輻射，以20角度表示的 X-射線粉末衍射，特征峰在 11.8°、° 13.2°、14.8°、15.8°、18.4°、20.2°、21.0° ,22.2° ,23.0° ,24.6° ,25.2° ,2`7.5° ,29.8° ,30.5°、° 36.6。,41.0°。上述文獻只列出奧硝唑的三種晶型:第I種，熔點76-78°C的晶型；第II種，差熱分析曲線上89.69°C有吸收峰的晶型、第III種，含I個結(jié)晶水的晶型。中國國家藥品標準WSl-(X-454)-2003Z-2010規(guī)定:奧硝唑熔點為86_90°C，本專利技術(shù)的目的在于提供另一種奧硝唑的新晶體，為其制藥應(yīng)用提供新的選擇。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供奧硝唑新晶體的化合物(其分子式為C7HltlClN3O3)，其在水中的溶解度有一定程度的提高，穩(wěn)定性好，提高了藥物安全性。由于現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)記載了數(shù)種晶體，我們稱本專利技術(shù)的晶體為晶體IV。同時提供奧硝唑晶體IV的制備方法。本專利技術(shù)提供奧硝唑晶體IV的化合物(其分子式為C7HltlClN3O3X在一個方面，所述的奧硝唑晶體IV，其特征在于:使用Cu-K a輻射，以2 0 ±0.2角度表示的 X-射線粉末衍射在 5.3°、9.2。、16.9。,17.2° ,17.7°、20.6。,21.2°、22.8°處有特征峰。在另一個方面，所述的奧硝唑晶體IV，其特征在于:其DSC中熔化吸熱峰轉(zhuǎn)變在87.(TC。此外，本專利技術(shù)還提供奧硝唑晶體IV的制備方法，包括將奧硝唑加入到體積比為2:1-6:1的三氯甲烷:二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶劑中微熱溶解，靜置2-5小時，溶劑揮發(fā)后得到晶體，其中奧硝唑與溶劑的比例為Ig:40-80mL。本專利技術(shù)還提供了根據(jù)所述化合物制備的藥物組合物，該藥物組合物包含奧硝唑晶體IV和藥學(xué)上可接受的載體。所述組合物可以制備成藥學(xué)可接受的任何劑型，包括片劑、膠囊、注射劑、丸劑、顆粒劑等。作為優(yōu)選，藥學(xué)上可接受的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、黃蓍膠、明膠、滑石粉、油、丙二醇、多元醇、瓊脂、緩沖劑、藻酸、純凈水、等滲鹽水、乙醇、PH緩沖溶液及其他在藥用組合物中使用的能夠相容的無毒性物質(zhì)。作為優(yōu)選，藥學(xué)上可接受的載體中，糖類包括乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物包括羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；油包括花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油；多元醇包括甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；緩沖劑包含氫氧化鎂、氫氧化鋁坐寸o具體地，本專利技術(shù)提供奧硝唑晶體IV的注射液，其包括奧硝唑晶體IV、氯化鈉、鹽酸和注射用水。在一個具體的實施方案中，所述注射液包括奧硝唑晶體IV 500g,氯化鈉837g，鹽酸適量，加注射用水至100L。在另一個具體的實施方案中，所述注射液的制備方法為，取奧硝唑和氯化鈉溶于100L注射用水中，按配液量加入0.05g/IOOml的針用活性炭，于25-50 °C下攪拌脫色20-30min,靜置15min，過濾，加鹽酸調(diào)pH至4.0±0.5，取樣測定pH值及含量，符合要求后經(jīng)垂熔漏斗及微孔濾膜精濾，再經(jīng)澄明度檢驗合格后灌封，110°C熱壓滅菌30min即可。本專利技術(shù)通過粉末XRD、熱重-熱差分析(TGA-DSC)、元素分析等測試結(jié)果分析，制得了較無定形晶體穩(wěn)定性更好的晶體IV。本專利技術(shù)將市售的無定形奧硝唑作為起始原料，在體積比為2:1-6:1的三氯甲烷:二甲基甲酰胺的混合溶劑中結(jié)晶得到了晶體IV。以2 0 ±0.2角度表示的X-射線粉末衍射在 5.3°、9.2°、16.9°、17.2° ,17.7° ,20.6° ,21.2°、22.8° 處有特征峰，且 2 0 角度在5.3°、9.2°、22.8°三處的特征峰是三強峰。溶解度和穩(wěn)定性考察實驗證明，晶體IV的溶解度更大，穩(wěn)定性更好，其DSC-TGA和元素分析表明，該晶體不含有結(jié)晶水。通過大量的實驗證明，本專利技術(shù)奧硝唑晶體IV的化學(xué)穩(wěn)定性更好，在高溫、高濕條件下也很穩(wěn)定，提高了藥物的 安全性，為藥物臨床應(yīng)用提供了安全保障。附圖說明圖1奧硝唑晶體IV的XRD-粉末衍射圖。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本專利技術(shù)做進一步的詳細說明。儀器型號及測試條件XRD:各種多晶體物的粉末X-射線衍射圖用Cu K a -線束(1.541° )，通過D/MAX-RB型X射線衍射儀測得。TG/DSC:日本導(dǎo)津 DSC-40M，DTA-40M Thermal Analysis，升溫速率 10。/min，氮氣氣氛，流量40mL/min。元素分析:德國ELEMENTAR VarioELIII。實施例1奧硝唑晶體IV的制備制備: 將0.5g奧硝唑加到25mL體積比為4:1的三氯甲烷:二甲基甲酰胺的混合溶劑中，微熱使其溶解，攪拌lh，過濾，靜置保存，三天后溶劑完全揮發(fā)，將固體壓碎，常溫放置本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
奧硝唑晶體Ⅳ。

【技術(shù)特征摘要】
2012.12.07 CN 201210524274.11.奧硝唑晶體IV。2.權(quán)利要求1的奧硝唑晶體IV的化合物(其分子式為C7HltlClN3O3),其特征在于:使用Cu-K a輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在5.3±0.2，9.2±0.2，16.9±0.2，17.2±0.2，17.7±0.2,20.6±0.2,21.2±0.2,22.8±0.2 處有特征峰。3.權(quán)利要求1的奧硝唑晶體IV的化合物(其分子式為C7HltlClN3O3),其特征在于^DSC中熔化吸熱峰轉(zhuǎn)變在87.(TC。4.權(quán)利要求1-3任一的奧硝唑晶體IV化合物的制備方法，包括將奧硝唑加入到體積比為2:1-6:1的三氯甲烷:二甲基甲酰胺的混合溶劑中微熱溶解，靜置2-5小時，溶劑揮發(fā)后得到晶體，其中奧硝唑與溶劑的比例為Ig:40-...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王震，楊朝福，鄭方曄，李成利，鄧洪麗，
申請(專利權(quán))人：西安萬隆制藥股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：