甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝制造技術

本發明專利技術公開了一種甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，屬于藥物化學領域，包括縮合反應和氨解反應，氨解反應是由N-氯乙酰-L-酪氨酸與濃氨水直接進行氨解反應，反應結束后，在40～50℃、-0.08～-0.10MPa下減壓蒸除過量的氨水，剩余物經水重結晶后過濾制得甘氨酰-L-酪氨酸粗品。本發明專利技術的氨解步驟中直接使用N-氯乙酰-L-酪氨酸與濃氨水反應，不用再另外加入碳酸氫銨催化，可以大大降低甘氨酰-L-酪氨酸的純化難度，不僅避免了后處理過程中鹽酸調節PH值產生的氯化銨難以除去的問題，并且水重結晶代替用WA-30柱層析分離，提高了產物的收率和純度的同時，降低了反應成本，所得粗品經過一次精制就可達到藥用級別，極大的簡化了操作，方便了工業化生產。

【技術實現步驟摘要】
甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝
本專利技術屬于藥物化學領域，涉及一種甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝。甘氨酰-L-酪氨酸是由酪氨酸和甘氨酸反應而成的人工合成二肽。目前制備甘氨酰-L-酪氨酸方法主要有兩種途徑一是L-酪氨酸與氯乙酰氯縮合然后氨解的方法制備甘氨酰-L-酪氨酸，該合成路線所用的起始原料氯乙酰氯、L-酪氨酸和氨水皆為常見原料，價廉易得，且反應路線較短，可以大大降低終產品的成本，較適合于工業化生產；另一種是L-酪氨酸酯與N-保護的甘氨酸為起始原料進行縮合成肽反應制備甘氨酰-L-酪氨酸， 此路線與第一種路線相比，合成路線較長，活性酯的合成以及保護基的脫掉步驟降低了氨酰-L-酪氨酸合成的總收率。甘氨酰-L-酪氨酸的化學結構式如下權利要求1.一種甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，包括由氯乙酰氯與L-酪氨酸在堿性條件下發生縮合反應得到N-氯乙酰-L-酪氨酸，然后再進行氨解反應得到甘氨酰-L-酪氨酸，其特征在于氨解反應由N-氯乙酰-L-酪氨酸與濃氨水在無任何催化劑催化的條件下直接進行，反應結束后，在40 50°C、-O. 08 -O.1OMPa下減壓蒸除過量的氨水，剩余物經水重結晶后過濾制得甘氨酰-L-酪氨酸粗品，再經精制工藝得到藥用級別的甘氨酰-L-酪氨酸精制品。2.根據權利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，其特征在于所述的氨解反應中N-氯乙酰-L-酪氨酸的質量與濃氨水體積比值為1: 5 20，N-氯乙酰-L-酪氨酸的質量以克計，濃氨水體積以毫升計。3.根據權利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，其特征在于所述的氨解反應溫度為30°C 50°C，氨解反應時間為7 10小時。4.根據權利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，其特征在于所述的氨解反應進程通過TLC監控，展開劑為氯仿和甲醇，兩者體積比為1: 3。5.根據權利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，其特征在于所述的水重結晶過程中，水的加入體積與N-氯乙酰-L-酪氨酸質量比為I 3 : 1，水的體積以毫升計， N-氯乙酰-L-酪氨酸的質量以克計。6.根據權利要求1所述的甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，其特征在于所述的精制工藝包括如下步驟(1)溶解將甘氨酰-L-酪氨酸粗品溶于純化水中，甘氨酰-L-酪氨酸粗品的質量和純化水體積比值為1: 5 15,攪拌狀態加熱至30°C 50°C下至固體全部溶解,甘氨酰-L-酪氨酸粗品質量以克計，純化水的體積以毫升計；(2)吸附過濾加入活性炭，恒溫下攪拌40 60min后趁熱過濾，加入的活性炭與甘氨酰-L-酪氨酸粗品的質量比為2%，將所得濾液繼續加入活性炭，重復吸附過濾一次；(3)析晶濾液溫度降至25±2°C后，加入與純化水等體積的乙醇，然后放置于_5°C 0°C下析晶8 10小時，制得藥用級別的甘氨酰-L-酪氨酸精制品。全文摘要本專利技術公開了一種甘氨酰-L-酪氨酸的制備工藝，屬于藥物化學領域，包括縮合反應和氨解反應，氨解反應是由N-氯乙酰-L-酪氨酸與濃氨水直接進行氨解反應，反應結束后，在40～50℃、-0.08～-0.10MPa下減壓蒸除過量的氨水，剩余物經水重結晶后過濾制得甘氨酰-L-酪氨酸粗品。本專利技術的氨解步驟中直接使用N-氯乙酰-L-酪氨酸與濃氨水反應，不用再另外加入碳酸氫銨催化，可以大大降低甘氨酰-L-酪氨酸的純化難度，不僅避免了后處理過程中鹽酸調節PH值產生的氯化銨難以除去的問題，并且水重結晶代替用WA-30柱層析分離，提高了產物的收率和純度的同時，降低了反應成本，所得粗品經過一次精制就可達到藥用級別，極大的簡化了操作，方便了工業化生產。文檔編號C07K1/14GK102993270SQ20111027282公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月15日 優先權日2011年9月15日專利技術者鄭家晴, 劉淑桂, 馮波, 張建禮, 崔美蘭, 李潔, 周海洋, 劉明明, 劉淑靜, 劉杰, 牛海崗 申請人:山東齊都藥業有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種甘氨酰?L?酪氨酸的制備工藝，包括由氯乙酰氯與L?酪氨酸在堿性條件下發生縮合反應得到N?氯乙酰?L?酪氨酸，然后再進行氨解反應得到甘氨酰?L?酪氨酸，其特征在于氨解反應由N?氯乙酰?L?酪氨酸與濃氨水在無任何催化劑催化的條件下直接進行，反應結束后，在40～50℃、?0.08～?0.10MPa下減壓蒸除過量的氨水，剩余物經水重結晶后過濾制得甘氨酰?L?酪氨酸粗品，再經精制工藝得到藥用級別的甘氨酰?L?酪氨酸精制品。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄭家晴，劉淑桂，馮波，張建禮，崔美蘭，李潔，周海洋，劉明明，劉淑靜，劉杰，牛海崗，
申請(專利權)人：山東齊都藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：