式1的化合物：(I)或其鹽、以及制備式1的化合物的方法、使用式1的化合物治療增殖性病癥例如癌癥的方法，以及相關(guān)的化合物、組合物和方法。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】IAP BIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合化合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年2月12日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/303，809和2010年11月19日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/415，638的優(yōu)先權(quán)。
技術(shù)介紹
凋亡或程序性細(xì)胞死亡通常在多細(xì)胞生物體中的健康組織的正常形成和維持中發(fā)生。其是一個(gè)復(fù)雜的過程，在沒有炎癥或壞死的跡象下導(dǎo)致?lián)p壞、患病或發(fā)育冗余細(xì)胞被 去除。已知固有的凋亡途徑在多種疾病中失調(diào)，包括癌癥和淋巴增殖性疾病，神經(jīng)退行性疾病，自身免疫性疾病和炎性疾病，例如多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。例如，癌細(xì)胞獲得了克服或避免凋亡的能力，并且，盡管存在強(qiáng)大的促凋亡信號(hào)例如缺氧、內(nèi)源性細(xì)胞因子、放射治療和化療，仍繼續(xù)進(jìn)行不恰當(dāng)?shù)脑鲋场２徽５目沟蛲龅募?xì)胞也與自身免疫性疾病和炎性疾病相關(guān)。例如，在與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)相關(guān)的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞和與牛皮癬相關(guān)的角化細(xì)胞中已經(jīng)觀察到凋亡抗性。在多種自身免疫性疾病或炎性疾病中也已經(jīng)觀察到了不正常地抗凋亡的T-細(xì)胞，例如多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、先天性特發(fā)性血小板減少性紫癜和斑禿。也已經(jīng)證明致病性效應(yīng)細(xì)胞對(duì)正常的凋亡信號(hào)具有抗性。據(jù)信，對(duì)正常凋亡的抗性至少部分地由抗凋亡途徑的活性或抗凋亡基因的表達(dá)的增加引起。胱天蛋白酶是凋亡途徑的主要組成部分。胱天蛋白酶是來源于半胱氨酸蛋白酶類的蛋白水解酶家族，已知其引發(fā)和執(zhí)行凋亡。在正常細(xì)胞中，胱天蛋白酶以非活性的酶原存在，但被多種外部信號(hào)中的任一種催化地激活。胱天蛋白酶激活信號(hào)包括，例如，配體驅(qū)動(dòng)死亡受體激活后細(xì)胞因子或免疫劑的釋放，或基因毒性、化學(xué)毒性或輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷后線粒體因子的釋放，例如細(xì)胞色素C。凋亡蛋白抑制蛋白(IAP)構(gòu)成了抑制胱天蛋白酶的蛋白家族，從而壓制凋亡。由于它們?cè)谡{(diào)節(jié)胱天蛋白酶活性方面的重要作用，IAP能夠由大量的觸發(fā)因素抑制程序性細(xì)胞死亡。IAP被認(rèn)為在穩(wěn)態(tài)或內(nèi)源性細(xì)胞生長調(diào)控機(jī)制受損以及抗化療藥物和放射治療方面起作用。IAP包含1-3個(gè)類似的結(jié)構(gòu)域，被稱為桿狀病毒IAP重復(fù)序列(BIR)結(jié)構(gòu)域。它們還包含在C-末端的RING型鋅指結(jié)構(gòu)域，具有通過其E3連接酶功能誘導(dǎo)IAP-結(jié)合分子的泛素化的能力。被稱為XIAP、HIAP1 (也被稱為cIAP2)和HIAP2 (cIAPl)的人類IAP各自具有3個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域，并具有羧基末端的RING鋅指。被稱為NAIP的另一 IAP具有3個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域(BIR1、BIR2和BIR3)，但沒有RING域。另一被稱為Livin, TsIAP和MLIAP的IAP只具有單個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域和單個(gè)RING結(jié)構(gòu)域。X-染色體連鎖凋亡抑制劑(XIAP)是能夠通過直接結(jié)合抑制起始胱天蛋白酶(被稱為胱天蛋白酶-9)和效應(yīng)胱天蛋白酶(被稱為胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7)的IAP的實(shí)例。通過BIR3結(jié)構(gòu)域，XIAP結(jié)合并抑制胱天蛋白酶-9。XIAP的接頭BIR2結(jié)構(gòu)域抑制胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7的活性。還已經(jīng)將BIR結(jié)構(gòu)域和IAP與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TRAF)-I和-2的相互作用聯(lián)系起來，并且與TAB I (為通過NFkB激活影響生存信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的銜接蛋白)聯(lián)系起來。XIAP還可以通過RING型鋅指結(jié)構(gòu)域的E3連接酶活性誘導(dǎo)胱天蛋白酶的去除，這誘導(dǎo)了泛素化介導(dǎo)的蛋白酶體降解。因此，IAP通過抑制活性胱天蛋白酶和將細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)重新定向至促進(jìn)生存模式起到了凋亡級(jí)聯(lián)的直接制動(dòng)器的作用。因此，蛋白質(zhì)的IAP家族的一個(gè)或多個(gè)成員持續(xù)的過度表達(dá)使患病的細(xì)胞，例如癌細(xì)胞和自身免疫性疾病中涉及的細(xì)胞避免凋亡。事實(shí)上，已經(jīng)證明IAP過度表達(dá)在多種癌癥中預(yù)示了差的臨床結(jié)果。此外，通過RNA反義或siRNA策略壓制IAP表達(dá)使腫瘤細(xì)胞對(duì)各種各樣的凋亡損傷(包括化療、放療和配體介導(dǎo)的死亡受體的活化)敏感。在XIAP的情況下，這已經(jīng)在從白血病到卵巢癌的不同癌癥中得以顯示。cIAPl和cIAP2的過度表達(dá)也已經(jīng)在不同的惡性腫瘤中觀察到，包括髓母細(xì)胞瘤，腎細(xì)胞癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和胃癌。由于這些原因，IAP是有效的治療靶標(biāo)并且抑制它們表達(dá)或功能的化合物被認(rèn)為在與凋亡失調(diào)相關(guān)聯(lián)的增殖性疾病(包括癌癥，自身免疫性和炎性疾病)的治療中具有顯著效用。專利技術(shù)概述本文提供式I的化合物權(quán)利要求1.式I的化合物2.權(quán)利要求I的化合物，其中3.權(quán)利要求I的化合物，其中G為4.權(quán)利要求I的化合物，其中G為5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為H、F或甲氧基。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-CH2-。7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中X為CH-NHC(O) R8且R8為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基或雜芳基，它們中的任一個(gè)可任選地被烷基或鹵素進(jìn)一步取代。8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中X為CH-OR8且R8為芳基或芳烷基，其可任選地被鹵素進(jìn)一步取代。9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中X為10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5均為氫。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2均為甲基。12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為叔丁基、環(huán)己基、四氫吡喃基、13.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物為14.在細(xì)胞中增強(qiáng)凋亡的方法，所述方法包括使細(xì)胞與權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物接觸。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述細(xì)胞是癌細(xì)胞。16.改變炎癥細(xì)胞因子從細(xì)胞的釋放的方法，所述方法包括使細(xì)胞與權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物接觸。17.權(quán)利要求16的方法,其中所述細(xì)胞是淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞。18.權(quán)利要求14的方法，其中所述細(xì)胞在個(gè)體中，并且通過向所述個(gè)體給藥權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物使所述細(xì)胞與所述化合物接觸。19.權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)的方法，所述方法進(jìn)一步包括在給藥權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物之前、同時(shí)或之后向所述個(gè)體給藥化療劑。20.權(quán)利要求14-19中任一項(xiàng)的方法，所述方法進(jìn)一步包括在給藥權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物之前、同時(shí)或之后向所述個(gè)體給藥死亡受體激動(dòng)劑。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述死亡受體激動(dòng)劑為TRAIL。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述死亡受體激動(dòng)劑是TRAIL受體抗體。23.權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的方法，其中所述死亡受體激動(dòng)劑以產(chǎn)生協(xié)同作用的量給藥。24.權(quán)利要求14-23中任一項(xiàng)的方法，其中所述個(gè)體是人。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述個(gè)體罹患增殖性疾病。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述增殖性疾病是癌癥。27.權(quán)利要求25的方法，其中所述增殖性疾病是自身免疫性疾病或炎性病癥。28.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其用于按照權(quán)利要求14-27中任一項(xiàng)的方法在細(xì)胞中增強(qiáng)凋亡。29.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療增殖性疾病的藥物。30.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物制備用于治療增殖性疾病的藥物的用途。31.式Ι-i至式Ι-vi、式2-i至式2_iv、式4_i或式4_ii中任一個(gè)的化合物。32.制備權(quán)利要求I的化合物的方法，所述方法包括使化合物Ι-vi與式LG-C(O)-G的化合物相結(jié)合，其中LG為離去基且PG4為保護(hù)基，隨后將PG4脫保護(hù)以提供式I的化合物33.制備權(quán)利要求I的化本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A·勞倫特，M·普羅克斯，Y·羅絲，I·德尼索瓦，K·達(dá)伊里，S·賈維斯，J·B·賈奎斯，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：制藥科學(xué)股份有限公司，
類型：
國別省市：
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