N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法技術

本發明專利技術提供了一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，包括如下反應步驟：（1）將D-乳酸降溫，向D-乳酸中滴加對甲苯磺酰氯，所述對甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中；滴加完畢后，升溫至室溫；（2）D-2-對甲苯磺酸酯基丙酸降溫，在催化劑條件下，滴加氯化亞砜，然后升溫回流，得D-2-對甲苯磺酸酯基丙酰氯；（3）向L-谷氨酰胺中滴加D-2-對甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-對甲苯磺酸酯基丙?；?L-谷氨酰胺；（4）將D-2-對甲苯磺酸酯基丙?；?L-谷氨酰胺與氨水反應，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。本發明專利技術合成路線簡單，原料便宜易得，設備要求低，收率高，成本低，具有很高的經濟價值與市場競爭力。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于醫藥化工
，涉及一種醫藥中間體的合成方法。
技術介紹
谷氨酰胺(Gln)是機體內含量非常豐富的一種氨基酸，約占體內游離氨基酸的60%，它具有許多重要的生理功能。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(Ala-Gln)是一種性質穩定且易溶的二肽，進入體內迅速水解成谷氨酰胺發揮其作用，其在腸外營養中的應用日益受到重視?，F在，N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽在西方發達國家已經得到廣泛的應用。我國還未實現其工業化生產，目前只能依靠進口，由于價格昂貴，未能在臨床上得到廣泛的應用。 文獻 Yasutsugu Shimomishi, Studies on the Synthesis of PeptidesContaining Glutamine and the C-Terminal公開了一種對谷氨酸胺的氨基、羧基和酰胺基進行保護，再進行催化加氫還原，在造化脫去甲酯，最后酸化脫去全部保護，形成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法。該方法反應步驟多，試劑昂貴，無實際應用價值。文獻Katoh, T, Kurauchi, M. Eur公開了一種合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法，改方法是將丙氨酸與光氣合成N-羧基內酸酐，然后，N-羧基內酸酐滴加到谷氨酰胺的水溶液中，PH保持在10. 2，最后酸化，即可得到N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。該反應步驟簡短，但容易生成三肽和四肽，該雜質難以分離除去；此外，該反應反應條件苛刻，需要強烈的攪拌。專利為CN 1295079公開了在DCC作用下，通過Boc保護的丙氨酸與HOSu反應，形成活潑酯，該活潑酯滴加到谷氨酸r甲酯的飽和碳酸氫鈉水溶液中，酸化后得到Boc保護的丙氨酰谷氨酸r甲酯二肽，產物通過三氟乙酸脫去Boc保護基。該產物的甲酯產物與濃氨水在室溫下反應24小時，即可得到N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。該法操作簡單，產率高，但DCU難以徹底除去，毒性較大，而且，HOSu價格昂貴，難以在大規模生產中使用。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，原料易得、合成步驟簡單、成本低，產率高，生產過程中安全可靠，對環境無污染。本專利技術解決其技術問題所采用的技術方案是提供一種N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于如下反應步驟I)將D-乳酸中滴加對甲苯磺酰氯，滴加完畢后，升溫至室溫，保溫反應3 8h，制得D-2-對甲苯磺酸酯基丙酸；(2)將步驟(I)中制得的D-2-對甲苯磺酸酯基丙酸降溫至-10 0°C，在催化條件下，滴加氯化亞砜，然后升溫回流，減壓蒸餾得D-2-對甲苯磺酸酯基丙酰氯；(3)在堿性條件下，向L-谷氨酰胺中滴加D-2-對甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-對甲苯磺酸酯基丙?；?L-谷氨酰胺；(4)將D-2-對甲苯磺酸酯基丙?；?L-谷氨酰胺與氨水反應，得到N(2)-L_丙氨酰-L-谷氨酰胺。步驟(I)中所述的滴加過程中控制溫度為0-10°C。步驟(I)中所述的對甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中。步驟(I)中D-乳酸與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:1. I 1:1. 3，優選1:1. 2。步驟(2)中所述的催化劑為吡啶、DMF或三乙胺。步驟(2)中D-2-對甲苯磺酸酯基丙酸與氯化亞砜的摩爾比為1:1. 2 1:1. 5，優選 1:1. 3。 步驟(3)中所述的堿性條件是pH值在10-12。下面是合成N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺方程式權利要求1.一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于如下反應步驟 (O向D-乳酸中滴加對甲苯磺酰氯，滴加完畢后，升溫至室溫，保溫反應3 8h，制得D-2-對甲苯磺酸酯基丙酸； (2)將步驟(I)中制得的D-2-對甲苯磺酸酯基丙酸降溫至-10 O°C，在催化劑條件下，滴加氯化亞砜，然后升溫回流，減壓蒸餾得D-2-對甲苯磺酸酯基丙酰氯； (3)在堿性條件下，向L-谷氨酰胺中滴加D-2-對甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-對甲苯磺酸酯基丙?；?L-谷氨酰胺； (4)將D-2-對甲苯磺酸酯基丙?；?L-谷氨酰胺與氨水反應，得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。2.根據權利要求I所述N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步驟(I)中所述的滴加過程中控制溫度為0-10°C。3.根據權利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步驟(I)中D-乳酸與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:1. I 1:1.3。4.根據權利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步驟(I)中D-乳酸與對甲苯磺酰氯的摩爾比為優選I: I. 2。5.根據權利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步驟(2)中所述的催化劑為吡啶、DMF或三乙胺。6.根據權利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步驟(2)中D-2-對甲苯磺酸酯基丙酸與氯化亞砜的摩爾比為I: I. 2 I: I. 5。7.根據權利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步驟(2)中D-2-對甲苯磺酸酯基丙酸與氯化亞砜的摩爾比為優選I: I. 3。8.根據權利要求I所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步驟(3)中所述的堿性條件是PH值在10-12。全文摘要本專利技術提供了一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，包括如下反應步驟(1)將D-乳酸降溫，向D-乳酸中滴加對甲苯磺酰氯，所述對甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中；滴加完畢后，升溫至室溫；(2)D-2-對甲苯磺酸酯基丙酸降溫，在催化劑條件下，滴加氯化亞砜，然后升溫回流，得D-2-對甲苯磺酸酯基丙酰氯；(3)向L-谷氨酰胺中滴加D-2-對甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-對甲苯磺酸酯基丙?；?L-谷氨酰胺；(4)將D-2-對甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺與氨水反應，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。本專利技術合成路線簡單，原料便宜易得，設備要求低，收率高，成本低，具有很高的經濟價值與市場競爭力。文檔編號C07K5/062GK102863510SQ20121038219公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月10日 優先權日2012年10月10日專利技術者鄭庚修, 王衛, 馬崇雷 申請人:山東金城醫藥化工股份有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種N(2)？L？丙氨酰？L？谷氨酰胺合成方法，其特征在于如下反應步驟：（1）向D？乳酸中滴加對甲苯磺酰氯，滴加完畢后，升溫至室溫，保溫反應3～8h，制得D？2？對甲苯磺酸酯基丙酸；（2）將步驟（1）中制得的D？2？對甲苯磺酸酯基丙酸降溫至？10～0℃，在催化劑條件下，滴加氯化亞砜，然后升溫回流，減壓蒸餾得D？2？對甲苯磺酸酯基丙酰氯；（3）在堿性條件下，向L？谷氨酰胺中滴加D？2？對甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D？2？對甲苯磺酸酯基丙?；?？L？谷氨酰胺；（4）將D？2？對甲苯磺酸酯基丙?；?？L？谷氨酰胺與氨水反應，得到N(2)？L？丙氨酰？L？谷氨酰胺。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄭庚修，王衛，馬崇雷，
申請(專利權)人：山東金城醫藥化工股份有限公司，
類型：發明
國別省市：